免费医学论文发表-新突变对哺乳动物性状变异的影响很小

 

贝丝·杜蒙

 

新突变提供了所有遗传变异的来源，但它们对性状变异的影响仍然知之甚少。发表在 PLOS Biology 上的一项新研究解决了这个问题，发现新突变对小鼠的某些性状仅产生微弱的影响。

 

数字

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引文： Dumont BL （2024） 新突变对哺乳动物性状变异的影响很小。公共科学图书馆生物学22（9）： e3002825 的。 https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002825

 

发表： 9月 27， 2024

 

版权所有： © 2024 Beth L. Dumont。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

 

资金： BLD 得到了美国国家普通医学科学研究所 （GM133415;https://www.nigms.nih.gov/）。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。

 

利益争夺： 作者已声明不存在相互竞争的利益。

 

突变是所有遗传多样性的原因，包括与遗传疾病和适应性特征相关的变异。从历史上看，突变率是通过估计种群中具有突变表型的个体的频率或通过比较远亲个体或物种之间的遗传差异来间接推断的。现代高通量测序现在能够通过比较亲本和后代基因组来直接、全面地检测新突变。使用这种方法，最近的研究发现了基因组内部和基因组之间突变率的显著变异性 [1]，并为它们的机制起源提供了新的见解 [2]。

 

然而，仅靠测序数据并不能揭示新突变的影响。即使不同物种的突变率和变异性的基本知识不断积累，但新突变的表型后果仍然不太清楚。这种知识差距限制了对性状在自然界、人工选择下以及自然选择减弱的环境中如何进化的理解。后一种背景与我们自己的物种有着特殊的相关性。最近的医学和技术进步降低了自然选择从人类基因组中清除有害突变的能力。因此，具有讽刺意味的是，遗传学家 70 多年来一直赞赏现代医学实际上使人类走上了一条稳步积累有害突变的道路，整体健康状况也随之下降 [3–5]。这种适应度下降的速度和我们自作自受的“突变问题”的紧迫性是由新突变的平均适应度效应决定的，强调了这个参数的根本重要性。

 

突变积累 （MA） 实验为估计新突变的表型效应提供了一个强大的框架 [6]。在典型的 MA 实验中，同基因或近交生物在最小化自然选择的条件下经过多代繁殖（图 1）。通过跟踪性状值随时间的变化，研究人员可以评估新突变对性状变异的影响，包括与适应性相关的表型。

 

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图 1. 有性繁殖物种的突变积累实验示意图。

 

突变积累 （MA） 为评估突变率和新突变对目标性状的影响提供了一个实验框架。MA 实验通常从一对基因相同的个体开始。实验设计的这一方面确保重复 MA 系之间的差异反映了新突变的影响，而不是遗传变异的影响。独立的 MA 系通过严格的同胞-同胞交配维持大量世代，最大限度地减少自然选择作用于新突变的能力。因此，除了与存活性或不育性相关的突变外，累积的突变提供了基因组中新突变的基础谱的读数，而与选择无关。重复 MA 系之间的比较揭示了独立进化试验中突变积累的可变性，以及每代新突变引起的调查性状的变异量。与 MA 系本身同样重要的是对照系，在没有累积突变的情况下，它为预期的表型变异水平提供了基线。可以通过冷冻来自实验创始人的胚胎并与 MA 实验的最后一代同时恢复它们来获得对照。鉴于经过的世代数量有限，实验创始人和对照系之间的任何性状差异都可以归因于新突变以外的因素，包括环境、表观基因组或微生物组的变化。该示意图采用标准的系谱命名法，圆圈表示女性，方块表示男性。沿每个示例谱系的独立突变的积累引入了跨行的表型变异，如不同的填充颜色所示。

 

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002825.g001

 

第一个 MA 实验是在近一个世纪前在黑腹果蝇中进行的 [7]。此后，在单细胞生物体、植物和非脊椎动物中进行了大量 MA 实验 [6]，这反映了在较短世代时间内为小型生物体维持大量复制 MA 系的便利性。然而，脊椎动物和其他生物体之间 DNA 修复机制和生活史的差异强调了进行额外 MA 研究的必要性，特别是在可能提供人类突变积累见解的物种中。

 

在本期 PLOS Biology 中，Chebib 及其同事解决了这一重要挑战 [8]。作者介绍了有史以来在哺乳动物物种中进行的最大型 MA 实验的结果，该实验具有 55 个独立的 MA 品系，这些品系来自一对近交创始小鼠，并通过严格的同胞-同胞交配维持了 >20 代。评估小鼠的形态学 （体重和尾巴长度） 和适应性相关 （后代存活率和窝产仔数） 性状，以监测性状随时间的变化。Chebib 及其同事的研究代表了真正的杰作，跨越了 7 年的专门育种、细致的菌落记录管理和常规表型分析。

 

平均而言，作者观察到形态性状值下降，而窝产仔数和存活率在实验中增加。这些表型变化可能是由 （i） 累积突变引起的;（ii） 非遗传因素，例如环境、微生物组或表观基因组的变化;或 （iii） 遗传和非遗传因素的组合。为了梳理这些可能的解释，Chebib 及其同事使用从创始动物收集的精子和卵母细胞，通过体外受精 （IVF） 生成一组冷冻胚胎。这些冷冻保存的胚胎充当时间冻结的对照组，将创始人基因组保持在停滞状态。当 MA 品系达到 16 代时，冷冻保存的胚胎复活，通过严格的同胞-同胞交配短暂维持，并针对与 MA 品系相同的性状进行表型分析。由于积累的突变数量有限，创始人和对照系之间的表型差异在很大程度上必须源于非遗传因素。

 

有趣的是，在对照品系中观察到的形态性状差异仅略小于在 MA 品系中观察到的形态性状差异，这表明 MA 实验的形态性状进化由非遗传贡献者主导，而不是新突变。同样，MA 实验中健身相关性状的增加完全由环境变化来解释。在实验的 7 年持续时间内，小鼠被饲养在恒定和受控的条件下，这意味着即使是难以察觉的环境扰动也会导致显着的表型变化。

 

尽管在作者的 MA 品系中观察到的大多数表型进化都归因于模糊的非遗传因素，但 Chebib 及其同事确实发现，新突变适度地导致了他们 2 个评估的形态学特征的可遗传变异。这一发现对农业物种的靶向育种工作具有重要意义，表明新突变可能对人工选择的表型反应做出微小但重要的贡献。

 

Chebib 及其同事的研究强调了几个悬而未决的问题和进一步研究的机会。首先，他们的调查监测了选定数量的形态学和生活史特征的变化。这项事业的英雄性质毋庸置疑，但自然而然地出现了一个问题，即新的突变是否对不同性状的变异有不同贡献。事实上，他们的工作和早期研究表明，与形态学性状相比，适应性相关性状的突变变异较低。其次，一些研究表明，IVF 衍生的胚胎可能具有增加的突变负荷（例如，[9]），这引发了冷冻保存是否真的阻止突变积累的问题。最后，作者从单个自交系中开发他们的 MA 系。种群中存在突变等位基因 [10] 表明新突变的表型效应可能随遗传背景而变化，这一前景可以在未来使用不同近交系的 MA 研究中得到解决。

 

Chebib 及其同事的工作标志着我们在理解哺乳动物新突变的表型后果方面取得了重大进展，并为量化新突变对我们物种命运构成的威胁提供了所需的硬数据。根据作者的发现，并假设小鼠和人类的突变特性相似，人类似乎不太可能在短期内因新突变而面临显著的体能降低，这与早期的结论相呼应 [4]。相反，Chebib 及其同事断言，不断增长的突变负载对人类文明构成的任何威胁都被气候变化、人口过剩和恐怖主义等更紧迫的危险所掩盖。

 

引用

1.Bergeron LA、Besenbacher S、Zheng J、Li P、Bertelsen MF、Quintard B 等人。脊椎动物种系突变率的演变。自然界。2023;615:285–291.PMID：36859541

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2.Seplyarskiy VB， Sunyaev S.根据基因组数据人类突变的起源。Nat Rev Genet.2021;22:672–686.PMID：34163020

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3.穆勒 HJ。我们的突变负荷。Am J Hum Genet.1950;2:111–176.PMID：14771033

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4.乌鸦 JF.高自发突变率：有健康风险吗？美国国家科学院院刊 1997 年;94:8380–8386.PMID：9237985

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5.Lynch M. 突变和人类例外论：我们未来的基因负荷。遗传学。2016;202:869–875.PMID：26953265

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6.Halligan DL， Keightley PD. 进化遗传学中的自发突变积累研究。Annu Rev Ecol Evol Syst. 2009 年;40:151–172.

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7.穆勒 HJ。果蝇基因突变率的测量、其高变异性及其对温度的依赖性。遗传学。1928;13:279–357.PMID：17246553

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8.Chebib J， Jonas A， López-Cortegano E， Künzel S， Tautz D， Keightley PD.对哺乳动物突变积累导致的适应度降低的估计可以评估松弛选择的后果。PLoS 生物学 2024;22（9）：e3002795。

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9.Lee YL、Bouwman AC、Harland C、Bosse M、Moreira GCM、Veerkamp RF 等人。在体外产生的后代中，从头结构变异的速率增加，并优先影响父系基因组。基因组研究 2023;33:1455–1464.PMID：37793781

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10.Sasani TA、Ashbrook DG、Beichman AC、Lu L、Palmer AA、Williams RW 等。自然突变等位基因塑造了小鼠的突变谱变异。自然界。2022;605:497–502.PMID：35545679

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