厦门免费医学论文发表-青少年家族性低 β 脂蛋白血症引起的低脂血症

 

青少年家族性低 β 脂蛋白血症引起的低脂血症

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萨比莎·萨西达兰·皮莱（Sabitha Sasidharan Pillai），医学博士1 2

, , ,

梅根E. 弗雷戴特医学博士 1 2

 

何塞·贝尔纳多·昆托斯（Jose Bernardo Quintos），医学博士1 2

 

丽莎·斯沃茨·托波尔（Lisa Swartz Topor），医学博士，MMSc1 2

 

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https://doi.org/10.1016/j.aace.2024.03.008

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关键词

低脂血症、家族性低 β 脂蛋白血症、青少年代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病

缩写

ALT丙氨酸转氨酶APO B载脂蛋白 BAST天冬氨酸转氨酶FH家族史FHBL家族性低 β 脂蛋白血症FHBL-EC分解代谢增强引起的 FHBL-ECFHBL 疾病分泌缺陷引起的 FHBL 疾病h-FHBL杂合子家族性低 β 脂蛋白血症 LDL-C低密度脂蛋白胆固醇MASLD代谢功能障碍相关脂肪变性肝病PCSK9前蛋白转化酶 枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型SAR B1分泌相关 Ras 相关 GTP 酶 1BTC总胆固醇VLDL极低密度脂蛋白

突出

•

我们描述了 3 名患有杂合子家族性低 β 脂蛋白血症 （h-FHBL） 的青年。

 

•

对于无症状的持续性低脂血症患者，应进行 h-FHBL 评估。

 

•

h-FHBL患者应进行肝功能不全筛查。

 

 

临床相关性

医务人员应注意，持续性低脂血症可能提示杂合子家族性低 β 脂蛋白血症 （h-FHBL），这可能是肝功能障碍的危险因素。应向患有 h-FHBL 的青少年提供生活方式改变方面的咨询，并筛查和监测代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病的发展。

 

 

介绍

以低血浆脂蛋白为特征的低 β 脂蛋白血症可由原发性（遗传/家族性）或继发性原因引起。

1

,

2

 低 β 脂蛋白血症的继发性病因包括贫血、慢性疾病、丙型肝炎感染、恶性肿瘤和甲状腺功能亢进症。

1

 家族性低 β 脂蛋白血症 （FHBL） 是单基因疾病，进一步分为：（1） I 类 I 类 FHBL 疾病，由含有脂蛋白的载脂蛋白 B （APO B） 中的 s ecretion d efects （FHBL-SD） 引起，以及 （2） II 类 FHBL 由脂蛋白 （FHBL-EC） 引起的 FHBL 疾病。

2

 FHBL-SD 疾病进一步细分为：1） FHBL-SD1（无 β 脂蛋白血症），一种由微粒体甘油三酯转移蛋白基因的双等位基因功能丧失变异引起的常染色体隐性遗传病，2） FHBL-SD2 （FHBL） 由于 APOB 基因常染色体半显性突变 ，具有双等位基因（纯合 FHBL）和单等位基因（杂合家族性低 β 脂蛋白血症[h-FHBL]）形式和 3） FHBL-SD3（乳糜微粒潴留病），一种常染色体隐性遗传病，由 SARB1（分泌相关 Ras 相关 GTP 酶 1B）基因中的双等位基因功能丧失引起。FHBL-EC 疾病进一步细分为：1） FHBL-EC1，一种常染色体半显性遗传病，由ANGPTL3（血管生成素样蛋白 3）基因的功能丧失变异引起，2） FHBL-EC2，一种常染色体半显性遗传病，由 PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9 型）基因功能丧失变异引起。

2

 

Compared to other FHBL-SD disorders that are characterized by fat malabsorption, hepatic steatosis, failure to thrive in infancy and early ophthalmologic and neurologic abnormalities, individuals with h-FHBL are often asymptomatic with mild liver dysfunction.

2

 The prevalence of h-FHBL is estimated to be 1:1000 to 1:3000.

3

 These patients can have elevations in liver transaminases (aspartate transaminase [AST] and alanine transaminase [ALT]) and low total cholesterol (TC) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels that are often detected incidentally.

2

,

4

在一些 h-FHBL 患者中，如果存在其他肝病危险因素，如饮酒、肥胖或肝损伤，肝功能障碍可从肝脂肪变性进展为脂肪性肝炎和肝硬化。

4

我们描述了 3 名患有低 β 脂蛋白血症的青少年：确诊为 h-FHBL 的兄弟姐妹和疑似 h-FHBL 的无关患者。其中一名青少年肝酶升高，其中2名青少年肝素变性，经肝脏超声发现。

 

病例报告

3 名无血缘病史的无症状青少年表现为 TC、LDL-C 和甘油三酯水平较低，高密度脂蛋白胆固醇正常。所有患者的空腹血脂组都是作为评估超重/肥胖的实验室研究的一部分获得的（

表1

）。患者 1 和 2 是兄弟姐妹;他们的母亲报告说，她的血脂浓度同样低。患者 3 是一名青春期女孩，没有关于脂质紊乱家族史 （FH） 的信息。所有患者均生长发育正常。没有人有贫血、甲状腺功能异常、慢性疾病或恶性肿瘤的病史，也没有人正在服用慢性药物。FH 对代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病 （MASLD） 或肝硬化呈阴性。检查发现患者 2 和 3 出现黑棘皮病，患者 1 出现血压升高（127/78 mm Hg），患者 3 出现高血压（148/78 mm Hg）。没有人有肝肿大。患者 2 的 AST 和 ALT 升高 （

表1

）。患者 3 被诊断为 2 型糖尿病，血红蛋白 A1c 为 7%，胰腺自身抗体阴性。患者 1 和 2 被转诊至小儿胃肠病科，患者 2 肝脏超声发现肝脂肪变性。作为患者 3 肥胖检查的一部分进行的肝脏超声检查显示肝脂肪变性。患者 1 和 2 的脂溶性维生素浓度低：维生素 D 分别为 16.8 ng/mL 和 12.7 ng/mL（参考范围 30-100

6

）、维生素 E（α-生育酚）4.7 mg/L 和 4.5 mg/dL（参考范围 5.5-18

7

）和维生素 A（血清视黄醇）14.56 μg/dL 和 8.96 μg/dL（参考范围 26-70

8

).分子检测显示，患者 1 和 2（及其母亲）存在 APOB 基因 （c.133C>T[p.Arg.45Ter]） 功能丧失突变，证实了 h-FHBL 的诊断。患者 3 迄今为止尚未进行基因检测或维生素浓度检测;计划在未来获得这些。

 

表 1.诊断时患者的临床和实验室参数

 

临床参数（参考范围） 患者 1 患者 2 患者 3

诊断年龄 13 和 10 个月 15 y 9 个月 12 y 6 个月

性 雄 女性 女性

种族 西班牙的 西班牙的 佛得角

重量（kg）（百分位数） 69.5 （94%ile） 68.7 （89%ile） 103.3 （99.88%ile）

体重指数 kg/m2（百分位数） 23.82 （90%ile） 27.84 （94%ile） 39.9 （99.96%ile）

症状 没有 没有 没有

检测指征 筛查实验室是否超重 筛查实验室是否超重 肥胖症筛查实验室

总胆固醇 （110-169 mg/dL） 86 77 61

LDL-C，通过定量酶测定法 （70-109 mg/dL） 测量 10 10 28

使用 Martin/Hopkins 方法估计的 LDL-C

5

（毫克/分升） 8.6 4.3 17.7

高密度脂蛋白-C （45-70 毫克/分升） 72 67 33

甘油三酯（30-89 mg/dL） 19 20 36

非高密度脂蛋白胆固醇 （70-119 mg/dL） 14 10 28

AST的 24 （13-38 IU/L） 48 （14-37 IU/L） 19 （14-37 IU/L）

ALT 25 （8-36 IU/L） 64 （8-29 IU/L） 20 （8-29 IU/L）

血红蛋白 （11.4-15.4 g/dL） 14 12.2 13

TSH （0.35-5.5 uIU/mL） 2.6 1.103 2.667

HBsAG型 非反应性 … …

HCV抗体 非反应性 … …

HAV IgM 抗体 非反应性 … …

HBV核心IgM抗体 非反应性 … …

肝脏超声波 正常 肝脂肪变性 肝脂肪变性

分子检测 APOB 基因 APOB c.133 C>T（p.Arg45Ter） stop_gain 杂合致病变异 APOB 基因 APOB c.133 C>T（p.Arg45Ter） stop_gain 杂合致病变异 …

家族史 患有 h-FHBL 的母亲和姐妹（患者 2） 患有 h-FHBL 的母亲和兄弟（患者 1） 不可用

缩写：ALT=丙氨酸转氨酶;APOB = 载脂蛋白 B;AST = 天冬氨酸转氨酶;BMI = 体重指数;HAV = 甲型肝炎病毒;HBsAg=乙型肝炎表面抗原;HBV = 乙型肝炎病毒;HCV = 丙型肝炎病毒;HDL-C = 高密度脂蛋白胆固醇;h-FHBL = 杂合子家族性低 β 脂蛋白血症;IgM = 免疫球蛋白 M;LDL-C = 低密度脂蛋白胆固醇;TSH = 促甲状腺激素。

 

 

讨论

我们描述了 2 个无症状的青少年兄弟姐妹，他们与他们的母亲一起被诊断为 h-FHBL，第三个无关的无症状青少年患有提示 h-FHBL 的低 β 脂蛋白血症。

 

在循环中运输脂质的脂蛋白对于脂溶性维生素的吸收、运输和输送到外周组织至关重要。肠细胞分泌乳糜微粒，运输膳食脂肪和脂溶性维生素，而肝细胞产生极低密度脂蛋白 （VLDL），将内源性脂质运输到肝外组织。这些颗粒的组装取决于 APO B，APO B 充当脂蛋白完整性的支架。APOB 基因在肝脏中被转录并翻译成 APO B100，并通过肠细胞中的核糖核酸编辑被转录并翻译成 APO B48。

2

 

APOB 基因的功能丧失突变可导致 FHBL-SD2。

2

APOB 基因的移码或无义突变或剪接变体 导致 APO B 蛋白的截短形式的合成，大多数是肝源性的 APO B100 亚型，很少是肠源性的 APO B48 亚型。

2

,

9

FHBL-SD2 的遗传模式通常被描述为常染色体半显性或共显性，这意味着具有 h-FHBL 的个体（1 个正常等位基因和 1 个变异等位基因）的表型介于具有 2 个正常等位基因的个体和具有双等位基因致病变异的个体（纯合 FHBL）之间。此外，h-FHBL 的严重程度与形成的变体 APO B 蛋白的长度成反比：肽越长，表型越温和。

2

,

9

患者 1 和 2（及其母亲）携带 APOB 基因 （c.133C>T[p.Arg.45Ter]） 突变，导致蛋白质过早终止，导致蛋白质截短。患者 3 的遗传学诊断不可用，但其低 TC、LDL-C 和甘油三酯的临床表现无症状，且无低 β 脂蛋白血症和肝脂肪变性的继发性病因，提示 h-FHBL。

 

与其他涉及脂肪吸收不良、脂肪泻、婴儿期生长迟缓以及神经和眼科异常的 FHBL-SD 疾病相比，h-FHBL 患者通常无症状。

2

,

4

,

9

FH 可能显示一级亲属的无症状肝脂肪变性和/或低脂蛋白血症。然而，缺乏阳性 FH 并不能排除 h-FHBL 的诊断。

4

 

h-FHBL 患者的实验室检查结果包括血浆 TC、LDL-C 和 APO B 水平低于年龄和性别的第五个百分位数，以及甘油三酯 <45 mg/dL。

10

h-FHBL 患者的 TC 水平通常在 106.3 ± 24 mg/dL 和 LDL-C 40.6 ± 16.6 mg/dL 的范围内。

2

VLDL 输出不足和乳糜微粒的肠细胞合成有限导致甘油三酯水平降低。由于LDL-C是VLDL的分解代谢产物，因此LDL-C水平较低。

10

,

11

APO B 分泌减少导致肝脏 VLDL 输出减少，这可能导致 h-FHBL 患者肝脂肪变性，这解释了在这些患者中经常检测到的 AST 和 ALT 升高。

2

,

4

与一般人群相比，h-FHBL患者的肝脏脂肪含量增加了3至5倍。

4

 

有助于区分 h-FHBL 与纯合子 FHBL、FHBL-SD1 和 FHBL-SD3 的其他实验室参数包括棘细胞和肌酐激酶。棘细胞是由于脂质组成和红细胞膜流动性的变化而形成的异常形状的红细胞，是 FHBL-SD1 和纯合 FHBL 患者的显着特征。FHBL-SD3 患者出现肌酐激酶升高。在 h-FHBL 中未报告这些特征。

2

 分子遗传学检测显示 APOB 基因存在杂合致病变异，确诊为 h-FHBL。

4

 

大约 5% 至 10% 的 h-FHBL 患者会发展为脂肪性肝炎，可进展为纤维化和肝硬化，尤其是在存在肝病危险因素（包括饮酒、摄入过多卡路里和肝损伤）的情况下。

3

同时，终生降低血清LDL-C水平可预防h-FHBL患者的动脉粥样硬化性心血管疾病。

2

,

4

,

12

 

Mouzaki 等人的一项研究观察到，h-FHBL 在 MASLD 患者中很常见。在这项针对 740 名推测或确诊为 MASLD 的超重/肥胖儿童的研究中，在 ∼8% 的患者中发现了提示 h-FHBL 的低 β 脂蛋白血症。与无低 β 脂蛋白血症的患者相比，临床表现为低 β 脂蛋白血症的患者体重指数、躯干肥胖和甘油三酯水平显著降低，并且不太可能需要二甲双胍治疗 2 型糖尿病。尽管人体测量学和代谢特征良好，但这些患者的脂肪变性严重程度有所增加。

11

 

h-FHBL患者通常不需要饮食限制或特殊治疗。可以考虑在低脂溶性维生素水平下补充维生素，剂量接近推荐的每日摄入量。

9

 目前的建议是通过年度血脂谱和肝脏检查来监测 h-FHBL 患者。对于肝转氨酶升高的患者，建议从 10 岁开始每 3 年进行一次肝脏超声检查。

4

患者3肝酶正常，肝脏超声显示肝脂肪变性，提示肝脂肪变性患者转氨酶可能不会升高。需要对患有 h-FHBL 和其他形式的低 β 脂蛋白血症的儿童进行更多的纵向研究，以提高对这些疾病的认识，并制定监测和降低受影响患者风险的指南。

 

结论

由于高胆固醇血症在心血管疾病发展中的风险，低血脂通常被认为是微不足道的。然而，一致发现极低血脂可能表明存在血脂紊乱，这可能与其他并发症有关。无症状的持续性低脂血症患者应进行 h-FHBL 评估;对于h-FHBL患者，应咨询如何改变生活方式以降低患肝病的风险，并应进行筛查，以防发生肝病。

 

披露

作者没有要披露的利益冲突。

 

确认

我们感谢患者和家属同意发表。

 

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