免费医学论文发表-综合征患者的甲状腺状癌、库欣病和肾上腺皮质癌

抽象 背景/目标 Li-Fraumeni 综合征 （LFS） 是 TP53 的遗传序列变异，其特征是各种核心恶性肿瘤的早期发病，包括肾上腺皮质癌（ACC）、肉瘤、乳腺癌、白血病和中枢神经系统肿瘤。我们介绍了一例 LFS 患者，该患者除了发展为 ACC 外，还发展为 LFS 中不常见的内分泌肿瘤。 病例报告 一名 26 岁的非二元个体，出生时被指定为女性，有 LFS 病史并发颌骨肉瘤，在监测磁共振成像中偶然发现有甲状腺和鞍区肿块。甲状腺肿块细针穿刺证实为甲状腺状癌，患者行甲状腺全切除术。垂体检查结果与促肾上腺皮质激素依赖性皮质醇增多症相符;患者接受了垂体病变的切除术。随后在腹部影像学检查中发现患者有新的左肾上腺肿块;他们接受了左肾上腺切除术病理学与ACC一致。 讨论 关于LFS与甲状腺之间关系的文献有限，并且垂体瘤.基因检测表明，TP53序列变异可能在甲状腺和垂体瘤的肿瘤发生中起作用;然而，目前的大多数文献都是基于体细胞而不是种系序列变异的证据。 结论 该病例突出了一名 LFS 患者伴多个内分泌器官肿瘤，包括 ACC（这是一个典型发现），以及甲状腺状癌和库欣病.可能需要进一步检查，以评估 LFS 患者除了经典描述的核心恶性肿瘤外，是否还具有更高的各种内分泌肿瘤风险，因为这可能会影响未来的筛查方案。 上一篇 下一篇 关键词 Li-Fraumeni综合征p53肾上腺皮质癌内分泌瘤变 缩写 ACC、肾上腺皮质癌、CD库欣病、中枢神经系统、FNA细针穿刺、LFSLi-Fraumeni 综合征、PTC、甲状腺状癌、TSH、促甲状腺激素Tg甲状腺球蛋白 介绍 Li-Fraumeni 综合征 （LFS） 是一种遗传性常染色体显性遗传病，与 TP53 肿瘤抑制基因中的种系序列变异相关，导致错义序列变异的发生率增加和后续恶性肿瘤的风险。 1 LFS 于 1969 年在患有肉瘤和癌症家族史的儿童中首次被描述，非常罕见，估计会影响全球 1000 个多代家庭。 1 , 2 LFS 中的错义序列变异通常被认为会导致 6 类恶性肿瘤：软组织肉瘤、骨肉瘤、绝经前乳腺癌、白血病、中枢神经系统 （CNS） 肿瘤和肾上腺皮质癌 （ACC）。 3 恶性肿瘤通常在 45 岁之前被诊断出来。 4 各种指南建议对与LFS最相关的恶性肿瘤进行筛查。 3 , 5 , 6 在这里，我们报告了一例LFS患者，该患者患有典型的LFS相关恶性肿瘤以及非经典内分泌肿瘤。 病例报告 一名 26 岁的非二元个体，出生时被指定为女性，有 LFS（c818G>T 的 TP53 序列变体）病史，最初因垂体和甲状腺影像学异常被转诊至内分泌科 。他们之前在 19 岁时被诊断出患有右颌骨肉瘤，并通过手术和化疗进行治疗。当时的身体正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示右肾上腺肿块有氟脱氧葡萄糖亲和度;他们接受了右肾上腺切除术;然而，病理学显示良性腺瘤。他们还在此时进行了基因检测，发现TP53基因的序列变异与LFS一致。他们随后在 25 岁时接受了预防性/性别确认双侧乳房切除术。次年，用于骨肉瘤监测的面部和颈部磁共振成像 （MRI） 偶然发现一个新的 1.7 cm 右侧甲状腺结节和一个新的 2.1 cm 出血性蝶鞍病变。随访甲状腺超声证实甲状腺影像学报告和数据系统值为 4 个甲状腺结节，长 2.7 cm，边缘不规则，无可疑淋巴结肿大（ 图1 ），垂体 MRI 显示鞍关节右侧有 1.4 cm 出血性病变，与可能的出血性垂体腺瘤 （ 图2 ).他们否认有任何头痛或视力变化，也没有服用血液稀释剂。他们被建议进行垂体实验室检查，并接受甲状腺结节的细针穿刺 （FNA） 活检，该活检在初次就诊后进行。 下载： 下载高分辨率图片 （811KB） 下载：下载全尺寸图像 图 1.甲状腺超声显示右侧 2.7 cm 低回声结节，边缘不规则。 下载： 下载高分辨率图片 （416KB） 下载：下载全尺寸图像 图 2.垂体磁共振成像，以 1.4 cm 边界清晰的出血性鞍区病变（白色箭头）为显著特征。 垂体实验室初步检查结果显示，促甲状腺激素 （TSH） 水平为 0.52 μIU/mL （0.40-4.00 μIU/mL），游离 T4 为 0.76 ng/dL （0.70-1.50 ng/dL），催乳素为 24.5 ng/mL （2.3-26.7 ng/mL），AM 皮质醇为 13.5 μg/dL （5.0-25.0 μg/dL），促肾上腺皮质激素为 88.4 pg/mL（7.2-63.6 pg/mL，Roche Elecsys 免疫测定），胰岛素样生长因子为 1 193 ng/mL （63-373 ng/mL）。FNA活检显示甲状腺状癌（PTC）。他们被转诊到内分泌外科，2 周后接受评估，并安排在下周进行手术。他们接受了甲状腺全切除术和双侧中央颈部清扫术。病理学显示 PTC 为 1.8 cm，切缘为阴性，无甲状腺外淋巴结扩展，无血管侵犯，中央淋巴结为 10/24 阳性（最大病灶为 0.9 cm，无结外扩展）。他们开始每天服用左旋甲状腺素 175 微克。术后 6 周检测结果显示 TSH 水平为 0.06 μIU/mL，游离 T4 水平为 1.35 ng/dL，血清甲状腺球蛋白 （Tg） 水平为 0.26 ng/mL，Tg 抗体阴性。由于担心 LFS 中辐射诱导的继发性肿瘤风险增加，患者未接受放射性碘辅助治疗。 7 在患者接受甲状腺评估的同时，他们同时接受了垂体评估。鉴于垂体 MRI 显示担心出血，最初的垂体评估侧重于在甲状腺切除术前排除任何激素缺乏。在甲状腺切除术后 6 周的下一次随访中，患者认可体重进行性增加、疲劳和容易出现瘀伤。他们在检查中没有明显的库欣样特征。在给予 1 mg 地塞米松并具有足够的血清地塞米松水平后，深夜唾液皮质醇水平升高至 0.14 和 0.22 mcg/dL （<0.09 mcg/dL），AM 皮质醇水平升高至 6.5 μg/dL （<1.8 μg/dL）。由于完整的实验室检查被认为足以诊断内源性皮质醇增多症，因此未进行尿皮质醇检测。随访垂体 MRI 显示右侧腺瘤生长至 1.9 cm，而 8 个月前 MRI 为 1.4 cm。他们被转诊至神经外科，神经外科建议进行岩下窦取样，并在确认垂体来源为皮质醇增多症的情况下进行了取样。然后，他们接受了内窥镜下垂体病变的鼻内经海绵体切除术，以垂体腺瘤为显著特征，Ki67 为 4.5%，中度 p53 染色，弱至局灶性促肾上腺皮质激素染色符合库欣病 （CD）。术后第 1 天上午 皮质醇水平为 2.7 μg/dL，与生化治愈一致;患者开始接受氢化可的松替代治疗，该替代治疗在 3 个月内逐渐减少。 手术后约 4 个月，他们接受了腹部计算机断层扫描以评估急性腹痛，并偶然发现他们有一个脂质贫乏的 1.9 cm 左肾上腺结节，这在先前的影像学检查中未被发现。腹部随访 MRI 显示结节在对立相位成像上的信号减弱极小;它还显示了 6 个新的肝脏病变，最大的为 1.9 厘米（ 图3 ).血浆肾上腺素和硫酸脱氢表雄酮检测结果均正常。1个月后腹部增强剂间歇MRI显示左肾上腺结节大小增加至2.5cm，肝脏病灶大小稳定，2个不确定病灶和4个具有良性影像学特征的病灶。决定对左肾上腺进行手术切除，同时继续通过连续成像监测肝脏病变。他们接受了机器人辅助左肾上腺切除术，并开始替代糖皮质激素和盐皮质激素。病理学显示 ACC 手术切缘阴性，Ki67 20-25%，p53 染色弱阳性。术后 1 个月，他们接受了腹部 MRI 造影剂检查，发现 V 段肝病变从 1.5 cm 生长到 2.1 cm;这是先前研究中基于肝胆期造影剂潴留缺失的不确定病变之一。患者随后接受了 V 段肝病变的核心活检，该活检似乎与转移性 ACC 相符。在等待推测转移性肝病变的治疗计划期间，在甲状腺切除术后约 18 个月的监测实验室检查中发现，他们的血清 Tg 水平升高为 1.96 ng/mL，并发 TSH 水平为 0.14 μIU/mL。颈部超声显示多处异质性右侧淋巴结，大小为>1 cm，与术前超声较新;突出的右 III 级淋巴结 FNA 取样显示转移性 PTC 复发。在确定 ACC 治疗计划之前，治疗被推迟。 下载：下载高分辨率图片 （376KB） 下载：下载全尺寸图像 图 3.腹部磁共振成像（有对比和无增强）显示 2.0 cm 的左肾上腺结节（白色箭头）和几种高信号肝脏病变之一（黑色箭头）。 经过内分泌科、肿瘤科和外科团队的讨论，患者接受了 V 段和 II 段的部分肝切除术。尽管先前有活检结果，但最终的手术病理学并未显示 ACC 的证据，而是在第 V 段显示血管周围上皮样细胞瘤，在第 II 段显示局灶性结节性增生。根据 Oncology 的说法，血管周围上皮样细胞瘤将通过连续 MRI 进行监测，但目前不需要进一步治疗。肿瘤科还讨论了辅助米托坦治疗对 ACC 的作用，鉴于早期 ACC 没有转移并且担心潜在的药物副作用，患者决定放弃米托坦。患者现在已被安排进行右改良根治性颈部清扫术，以治疗复发性 PTC。重大临床事件的时间表可在以下位置找到 图4 . Download: Download high-res image (307KB) Download: Download full-size image Fig. 4. Timeline of significant clinical events beginning in October 2014 (age 19 years) through planned neck dissection in June 2024 (age 28 years). Discussion LFS is a hereditary cancer syndrome characterized by the development of multiple classic malignancies often at an early age. 1 The most common malignancy associated with LFS in childhood and adolescence is sarcoma as in this patient who was diagnosed with osteosarcoma at the age of 19 years. 8 LFS和行政协调会之间的关系得到了很好的描述;大多数情况下，发病发生在儿童早期，LFS 相关 ACC 的中位发病年龄为 4.8 岁，而散发性 ACC 的中位发病年龄通常在 40 岁之后。 9 , 10 在1例成人发病ACC病例登记中，103例中只有4例TP53变异型，但TP53序列变异型的4例病例年龄<40岁。 4 该病例的独特之处在于存在 2 种额外的内分泌肿瘤：PTC 和 CD。甲状腺癌与LFS的关联尚未得到很好的表征。 2 项队列研究报告了 LFS 中甲状腺癌的发病率。在巴西一项包含 193 名 LFS p.2337H 序列变异个体的队列中，101 名患者发展为恶性肿瘤，其中 11 人发展为 PTC，平均诊断年龄为 44 岁。 11 相比之下，法国 415 名 LFS 携带者队列报告的甲状腺癌发病率为 0.9%。 12 获得性 p53 序列变异与甲状腺未分化癌有关，但尚未报道甲状腺未分化癌风险增加。 13 总体而言，美国 PTC 的发病率一直在增加，这可能是由于检测率的增加，因为现在估计每 55 名女性中就有 1 名和每 149 名男性中有 1 名在其一生中被诊断患有甲状腺癌。 14 然而，随着对甲状腺样本的基因检测越来越多，据报道，高达 40% 的 PTC 具有 TP53 序列变异，这被认为在甲状腺癌的早期肿瘤发生中起作用。 15 目前，尚不清楚 PTC 是否是 LFS 的一个组成部分，甲状腺超声目前未包含在 LFS 筛查方案中。 11 尽管 LFS 中已在 ACC 中自主分泌肾上腺皮质醇的情况下描述过库欣综合征，但 LFS 中既未典型描述过 CD 综合征，也未典型描述垂体瘤变。 16 , 17 LFS 的中枢神经系统肿瘤通常是神经胶质瘤和星形细胞瘤，而不是像该患者那样的垂体腺瘤。 3 在1例病例中，一名6岁男孩的生殖系TP53序列变异确实出现了垂体促乳素瘤，该瘤具有占位效应，需要手术，免疫组化结果显示p53呈斑片状阳性;他复发需要再次手术和放疗，后来发展为髓母细胞瘤。 18 Meta 分析显示，64 例 CD 患者中有 8 例存在体细胞 TP53 序列变异 （12.5%）;这些肿瘤通常更大且更具侵袭性。 19 另一项对功能性促肾上腺皮质激素肿瘤的分析发现，86 例中有 9 例存在 TP53 致病性变异，但认为这些是体细胞变异而不是种系序列变异，因为所有患者年龄至少 30 岁，并且没有种系 TP53 序列变异中观察到的其他恶性肿瘤。 20 尽管目前的 LFS 筛查方案建议进行中枢神经系统影像学检查以评估肿瘤，但目前没有推荐进行专门的垂体影像学检查或功能检查。 5 , 6 结论 肝功能综合征是一种罕见的遗传性疾病，在年轻时患特定核心恶性肿瘤的风险增加，包括 ACC。据我们所知，该病例似乎是 LFS 患者中肾上腺、甲状腺和垂体瘤变的首次报告，并表明 LFS 患者除了经典描述的核心恶性肿瘤外，还可能面临更高的各种内分泌肿瘤风险。 披露 医学博士 Ioannis G. Papagiannis 担任 Horizon Therapeutics 顾问委员会的发言人。另一位作者没有利益冲突要披露。 引用 1 S.K. 埃德玛，A. 卡西 Li-Fraumeni综合征 StatPearls，StatPearls Publishing（2023 年) Google 学术搜索 2 F.P. 李， J.F. 小弗劳梅尼 软组织肉瘤、乳腺癌和其他肿瘤。家族性综合征？ 《Ann Intern Med》，第 71 卷第 4 期（1969 年），第 747-752 页， 10.7326/0003-4819-71-4-747 在 Scopus 中查看 Google 学术搜索 3 J.M. 瓦尔迪兹，KE 尼科尔斯，C. 凯瑟万 Li-Fraumeni 综合征：理解遗传性癌症易感性的范式 Br J Haematol（《血病杂志 （Br J Haematol）》，第 176 卷第 4 期（2017 年），第 539-552 页， 10.1111/BJH.14461 在 Scopus 中查看 Google 学术搜索 4 L.J. 赫尔曼，B. 海因策，M. Fassnacht 等人。 成年肾上腺皮质癌患者的TP53种系突变 J Clin Endocrinol Metab，第 97 卷第 3 期（2012 年），第 1 页。E476-E485， 10.1210/jc.2011-1982 在 Scopus 中查看 Google 学术搜索 5 T. 弗里堡，S. Bajalica Lagercrantz，C. 奥利维拉，R. 马根海姆，DG 埃文斯 Li-Fraumeni 和遗传性 TP53 相关癌症综合征指南 《欧洲青年杂志 （Eur J Hum Genet）》，第 28 卷第 10 期（2020 年），第 1379-1386 页， 10.1038/S41431-020-0638-4 在 Scopus 中查看 Google 学术搜索 6 T. 熊本，F. 山崎，Y. 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