厦门免费医学论文发表-Aβ病理学APP/PS1小鼠模型中CA1背腹轴上群体编码的差异破坏 乌达桑卡尔·乔卡纳坦，克里希南·帕德马纳汉 抽象 阿尔茨海默病 （AD） 的特征是一系列行为改变，包括记忆力减退和精神症状。虽然有证据表明分子病理学，如β淀粉样蛋白（Aβ），会导致AD，但目前尚不清楚这种组织病理学如何引起这种不同的行为缺陷。一种假设是，Aβ对大脑区域的神经元回路产生不同的影响，这取决于不同区域的神经生理学和连通性。为了验证这一点，我们在淀粉样变性的 APP/PS1 小鼠模型中记录了背侧 CA1 （dCA1） 和腹侧 CA1 （vCA1） 中的大型神经元群，这两个海马区域已知在结构和功能上是多样化的。尽管 Aβ 病理水平相似，但当动物在虚拟现实环境中导航时，dCA1 和 vCA1 在神经元种群活动方面表现出明显的中断。在dCA1中，与年龄匹配的C57BL / 6对照组相比，APP / PS1小鼠的成对相关性和熵（活动模式多样性的量度）降低。然而，在vCA1中，与年龄匹配的对照组相比，APP/PS1小鼠的成对相关性和熵增加。最后，使用最大熵模型，将种群活动的微观特征（相关性）与种群代码的宏观特征（熵）联系起来。我们发现，与对照组相比，APP/PS1小鼠的模型在预测dCA1活性方面表现增强，但在预测vCA1活性方面表现下降。综上所述，我们发现 Aβ 在不同的海马区域发挥不同的作用，这表明 AD 的各种行为缺陷可能反映了神经元回路中潜在的异质性以及 Aβ 病理学在这些回路中引起的不同破坏。 作者摘要 阿尔茨海默病 （AD） 患者会出现一系列认知缺陷，例如记忆力减退和执行功能障碍，以及行为症状，例如激动和焦虑。然而，目前尚不清楚这些无数的缺陷是如何从AD的分子和细胞标志（如β淀粉样蛋白（Aβ）斑块）中产生的。在目前的研究中，我们试图通过研究神经活动在Aβ病理学的背景下是如何被破坏来弥合这一差距的。我们在Aβ病理学小鼠模型中记录了两个不同大脑区域（海马体的背侧和腹侧CA1亚区）中大量神经元的活动，因为动物在虚拟现实环境中导航。使用统计方法来量化群体代码的特征，我们发现 Aβ 模型中神经元活动的破坏在这两个区域是不同的。这些结果表明，Aβ在不同的大脑区域发挥不同的作用，这可能反映了大脑回路中潜在的异质性。 数字 图10图1图2图3图4图5图6图7Fig 8Fig 9图10图1图2图3 引文： Chockanathan U， Padmanabhan K （2024） Aβ 病理学 APP/PS1 小鼠模型中 CA1 背腹轴种群编码的差异中断。PLoS 计算生物学 20（5）： 编号：E1012085。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085 编辑 器： Lyle J. Graham，巴黎笛卡尔大学，法国国家科学研究中心 收到： 2023年2月4日;接受： 2024年4月17日;发表： 5月 6， 2024 版权所有： © 2024 Chockanathan，Padmanabhan。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。 数据可用性： 本文中用于分析的所有数据和代码均在 https://github.com/uday-chockanathan/AD_dvCA1 公开提供。 资金：K.P.得到了美国国家科学基金会职业资助1749772、国家健康资助R01MH11392、R01NS135763、施密特基金会、罗切斯特大学研究奖和胱氨酸病研究基金会的支持。加州大学得到了美国国家普通医学科学研究所 T32 GM007356资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。 利益争夺： 作者声明不存在相互竞争的利益。 介绍 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）患者会出现一系列神经和精神症状，包括记忆力减退[1]、激越[2]和焦虑[3]。相当多的努力集中在确定这些缺陷背后的分子和细胞机制上。从这项工作中，已经确定了该病的两个标志，即淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和tau神经原纤维缠结[4]。尽管包括动物模型在内的许多研究已经记录了这种病理学对行为的影响[5–7]，但它们留下了一个关键问题，即分子和细胞水平的微观变化如何导致AD患者的一系列症状。 这种联系仍然是一个开放的调查领域，原因有很多。首先，在患者身上看到的行为异质性不容易映射到独特的细胞病理学。其次，单一病理可能以不同的方式影响不同的神经元回路，从而对由这些回路产生的行为产生不同的影响。最后，将神经元的多参数内在细胞和突触特性（电路结构）与引起行为（电路功能）的种群活动动力学联系起来仍然具有挑战性。 解决这些挑战的一种方法是研究由于Aβ病理学对网络分子、细胞和突触成分的聚集效应而引起的神经元群体活动的变化[8,9]。由于神经生理学源于回路的分子、细胞和解剖学特性，因此控制着行为，因此它是这些不同分析层次之间的桥梁。在动物模型中研究这种联系需要两个关键要素。首先，模型大脑区域的电路在结构和功能上应该是多样化的。其次，大脑区域应表现出明显的 Aβ 病变。海马体的CA1区域是满足这两个条件的一个区域。 海马体具有广泛的功能，从情景记忆到情感处理[10\u201212]。沿海马纵轴的回路对这些不同的功能有不同的贡献[13]，背侧海马体在情景记忆和空间认知中起着巨大的作用[14]，而焦虑和社交记忆似乎主要体现在腹侧海马体中[15,16]。这种差异源于多个组织层次的多样性，从基因表达[17]到神经结构和功能[15,18]，再到传入和传出解剖学连接[19\u201222]。Aβ斑块积聚和整个海马体的神经元丢失在AD中已得到充分证实[23–25]。 因此，海马体是一种解剖学和功能上的异质结构，在 AD 中被破坏。然而，大多数海马生理学研究，尤其是AD研究，都集中在海马背侧[26]。腹侧海马体中 Aβ 斑块的病理生理效应是否与背侧海马体中的病理生理效应相似在很大程度上是未知的，这对于理解分子和细胞水平的病理学元素如何通过神经回路的中介影响行为至关重要。 我们通过对老年对照组和APP / PS1小鼠在虚拟现实环境中运行时对海马背侧和腹侧CA1中的神经元群进行高密度记录来解决这个问题。尽管两个区域的Aβ斑块数量相似，但种群活动的特征，如发射和熵的相关性，在海马体的纵轴上受到不同的破坏。我们的研究结果强调了由单一病理学引起的网络功能变化的多样性，提供了一个框架，通过神经生理学将分子和细胞病理学与行为联系起来。 结果 为了研究 Aβ 病理学沿 CA1 背腹轴的影响，我们在虚拟现实环境中对清醒的雄性 C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠（14-19 个月）进行了细胞外记录。小鼠头部固定并放置在非电动跑轮上。将一个1.9米的虚拟一维轨道的图像投射到鼠标前面的曲面屏幕上（图1A和1B），使得滚轮的运动导致虚拟轨道位置的相应变化[27,28]。当老鼠到达赛道的尽头时，会提供加糖牛奶奖励，老鼠被送回赛道的起点。C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的跑步行为（包括跑步速度和在虚拟赛道上完成的圈数）没有显着差异（图 1C-1G）。在小鼠习惯于转轮和虚拟环境的 7 天后，对背侧和腹侧 CA1 进行开颅手术。经过12-18小时的恢复期后，将动物放置在转轮上，并将128通道电极阵列降低到背侧或腹侧CA1中（图1H）。在两天内获得持续 1-2 小时的细胞外电生理记录，允许在动物清醒和行为时识别单个神经元的尖峰（动作电位）（图 1I-1L）。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 1. 实验设置和尖峰分选。 （A） 左图：头部固定式虚拟现实录像设备示意图。右图是老鼠头部的特写，显示了用于甜牛奶奖励输送、头帽和开颅手术部位的舔嘴。（B） 从鼠标视角和俯视图看到的虚拟轨迹快照。（C） C57BL/6 鼠标的运行速度的代表性迹线。（D） APP/PS1鼠标运行速度的代表性轨迹。（E） C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的跑步时间比例无显著差异（标准±平均值：C57BL/6 = 9.4 ± 6.4%，APP/PS1 = 14.9 ± 10.9%，p = 0.21，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 4 只动物的 12 次记录会话，nAPP/PS1= 来自 6 只动物的 15 次记录）。每个点表示一个录制会话。（F） C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的平均跑步速度无显著差异（标准±平均值：C57BL/6 = 5.2 ± 1.4 cm/s，APP/PS1 = 6.3 ± 2.3 cm/s，p = 0.16，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 4 只动物的 12 次记录会话，nAPP/PS1= 来自 6 只动物的 15 次记录）。每个点表示一个录制会话。（G） C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠在虚拟赛道上完成的圈数无显著差异（平均±标准：C57BL/6 = 10.3 ± 9.0，APP/PS1 = 17.4 ± 20.3，p = 0.51，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 4 只动物的 12 次记录会话，nAPP/PS1= 来自 6 只动物的 15 次记录）。每个点表示一个录制会话。（H） 电极阵列涂有荧光染料并靶向背侧或腹侧 CA1。（I-L）上图：来自 C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的背侧和腹侧 CA1 的原始宽场电生理痕迹示例。在每条迹线中，来自两个不同单元的尖峰以独特的颜色突出显示。底部：原始迹线中突出显示的两个单位的峰值时间栅格图。（M-P）在面板 M-P 中突出显示的每个单元的自动相关图以各自的颜色显示。每对单元的交叉相关图以灰色显示。请注意自相关图中明显的不应期，而交叉相关图中没有此类效应。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.g001 从传递的原始信号中，我们使用 Kilosort 2 [29] 对多个相邻通道进行尖峰分选，并使用 Phy 2 [30] 手动整理生成的推定单元（神经元）。在随后的分析中，仅包括其自动相关图（图1M-1P）和特征平均波形（图2A-2D）中具有明确不应期的单元。在 C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的 dCA1 和 vCA1 中鉴定出大量同时记录的神经元（图 2E-2H）。从每个 dCA1 记录会话中，在 C57BL/6 小鼠中鉴定出 33-133 个单位，在 APP/PS1 小鼠中鉴定出 26-44 个单位。从 vCA1 记录会话中，在 C57BL/6 小鼠中平均鉴定出 61-178 个单位，在 APP/PS1 小鼠中鉴定出 29-174 个单位。此外，根据其平均波形的谷峰时间，将单位分为兴奋性或抑制性（S1图）[31,32]。在 dCA1 中，兴奋性单位占 C57BL/6 小鼠单位的 73%，APP/PS1 小鼠占单位的 60%，而在 vCA1 中，兴奋单位占 C57BL/6 小鼠单位的 61%，APP/PS1 小鼠占单位的 59%。在dCA1或vCA1中，C57BL/6和APP/PS1小鼠的兴奋性或抑制性单位比例无显著差异。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 2. 识别单个单元的大量种群。 （A-D）C57BL/6 和 APP/PS1 动物中 dCA1 和 vCA1 的代表性记录会话中所有单元的平均波形。对于每个单元，波形显示在幅度尖峰最大的通道以及最多四个相邻通道上。（E-H）上图：来自四个组中每个组的人动样本，其中栅格图上给定行的颜色是指图 a-d 中该单元的平均波形。下图：鼠标同时运行速度。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.g002 记录完成后，处死小鼠，取出大脑并切片以确认探针在dCA1或vCA1中的位置，并用刚果红染色Aβ斑块。在APP/PS1小鼠的海马背腹轴和皮层中发现了Aβ斑块，但在C57BL / 6动物中没有（图3A）。使用载玻片扫描仪对切片进行数字化，并手动对斑块进行限制。我们发现 dCA1 和 vCA1 之间的相对 Aβ 斑块面积（图 3B）或 Aβ 斑块密度（图 3C）没有显着差异。此外，我们发现 Aβ 斑块负荷与 dCA1 或 vCA1 中神经元的平均放电速率之间没有关联（图 3D、3E 和 S2）。这与早期的研究一致，即Aβ病理学对皮质群体神经元活动的影响可能是异质的[33]。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 3. APP/PS1 小鼠 dCA1 和 vCA1 之间的 Aβ 斑块负荷无显着差异。 （A） 来自 C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的代表性组织学切片，对 Aβ 斑块进行刚果红染色（红色）和对细胞核进行 Hoechst 染色（蓝色）。Aβ斑块存在于APP/PS1动物的背侧和腹侧CA1中，但不存在于C57BL/6动物中。黄色箭头表示单个 Aβ 斑块。（B） APP/PS1小鼠背侧和腹侧CA1的Aβ斑块面积无显著差异（平均±标准：dCA1=9.2×10−3± 1.5×10−2， vCA1 = 4.0×10−3± 2.7×10−3，p > 0.99，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，n = 6 只动物）。每个点表示一只动物。（C） APP/PS1 小鼠背侧和腹侧 CA1 之间的斑块密度无显著差异（标准±平均值：dCA1 = 26.8 ± 13.6，vCA1 = 28.2 ± 19.8，p > 0.99，双侧 Wilcoxon 标志秩检验，n = 6 只动物）。每个点表示一只动物。（D）dCA1神经元平均放电速率与dCA1 Aβ斑块密度（r = -0.30，p = 0.68，Spearman秩相关系数，n = 5只动物）之间无显著相关性。每个点表示一只动物。黑色实线表示最小二乘回归，黑色虚线表示回归的 95% 置信区间的边界。（E）vCA1神经元平均放电速率与vCA1 Aβ斑块密度无显著相关性（r = 0.66，p = 0.18，Spearman秩相关系数，n = 6只动物）。每个点表示一只动物。灰色实线表示最小二乘回归，灰色虚线表示回归的 95% 置信区间的边界。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.g003 由于平均放电速率可能不足以捕捉Aβ对神经元活动的影响，我们选择从信息编码的角度来解决这个问题。海马体的神经元已被证明可以编码有关社交互动、焦虑和空间位置的信息[16,34,35]。鉴于AD患者[36]和小鼠模型[37]的空间认知缺陷，我们专注于空间表征。在我们的实验中，我们没有发现经典的“位置”细胞的证据，当动物访问其环境的特定区域时，这些神经元会优先激活（图4A和S3）。重要的是，我们在 dCA1 或 vCA1 中没有发现在虚拟赛道的同一部分重复激活的神经元（图 4A）。我们使用空间稳定性评分[38,39]对此进行了量化，发现APP/PS1小鼠在两个海马亚野中的空间调节稳定性都降低了。然而，两组中大多数神经元的稳定性得分接近于零，表明给定记录会话的前半部分和后半部分的空间调谐不同（S4图）。这可能部分是由于动物的年龄较大，这与相对于年轻动物的局部细胞调谐退化有关[26]。此外，在头部固定设置中，动物不会在振动器上接收前庭输入或气流感觉;他们必须依靠视觉和本体感觉输入。结合先前对小鼠视力[40,41]和本体感觉[42]中与年龄相关的损伤的观察，这些限制可能会严重损害老年动物在虚拟环境中的空间认知，并且可以解释我们的实验中缺乏清晰的位置场。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 4. APP/PS1小鼠dCA1和vCA1的空间信息显著降低。 （A）代表性神经元（黑点）的尖峰活动，在虚拟轨迹（灰线）上与动物轨迹叠加。直方图显示沿虚拟轨道的每个部分的相应神经元的平均放电速率。（B） 在 dCA1 中，APP/PS1 小鼠相对于 C57BL/6 对照±空间信息减少（平均标准：C57BL/6 = 0.132 ± 0.048，APP/PS1 = 0.128 ± 0.051，p < 0.005，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 305 个单位，来自 5 个录制会话，nAPP/PS1= 180 个单位，来自 4 个录制会话）。对于C57BL/6小鼠，dCA1中的空间信息明显大于具有相似平均发射速率的圆形洗牌尖峰列车（平均±标准：经验= 0.132±0.048，洗牌= 0.124±0.035，p<0.001，双侧Wilcoxon秩和检验，n实证= 305 个单位，来自 5 个录制会话，n洗牌= 来自 5 个记录会话的 30500 个模拟单位），但不适用于 APP/PS1 小鼠（平均±标准：经验 = 0.128 ± 0.051，洗牌 = 0.123 ± .047，p = 0.39，双侧 Wilcoxon 秩和检验，n实证= 180 个单位，来自 4 个录制会话，n洗牌= 18000 个模拟单位，来自 4 个录制会话）。（C） 在 vCA1 中，相对于 C57BL/6 对照，APP/PS1 小鼠的空间信息减少（标准±平均值：C57BL/6 = 0.138 ± 0.065，APP/PS1 = 0.112 ± 0.035，第 < 10 页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 689 个录制会话的 6 个单位，nAPP/PS1= 651 个单位，来自 8 个录制会话）。对于C57BL/6小鼠，vCA1中的空间信息明显大于具有相似平均发射速率的圆形随机刺突序列（平均±标准：经验= 0.138±0.065，随机= 0.123±.049，第<10页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，n实证= 来自 6 个记录会话的 689 个神经元，n洗牌= 来自 6 个记录会话的 68900 个模拟神经元），但不适用于 APP/PS1 小鼠（平均±标准：经验 = 0.112 ± 0.035，洗牌 = 0.110 ± 0.031，p < 0.89，双侧 Wilcoxon 秩和检验，n实证= 来自 8 个记录会话的 651 个神经元，n洗牌= 来自 8 个记录会话的 65100 个模拟神经元）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.g004 先前对现实世界和虚拟环境中海马体活动的研究表明，没有明确位置场的神经元仍然可以通过塑造位置细胞序列的试验间变异性来影响空间编码[43,44]。事实上，我们注意到跨区域以及对照组和APP / PS1动物之间的神经元反应的统计特性似乎不同。为了从模型不可知的角度来看，我们计算了空间信息，该信息量化了神经元的放电速率在多大程度上降低了动物位置的不确定性，使我们能够识别单个细胞的编码属性，无论它们是否具有经典定义的位置字段。我们发现，APP/PS1小鼠神经元的空间信息低于dCA1中C57BL/6小鼠的空间信息（图4B），与先前在自由移动小鼠中的研究结果一致[26,45]。在vCA1神经元中，我们还发现APP/PS1小鼠的空间信息低于对照组（图4C）。对于两个区域的C57BL / 6神经元，平均空间信息明显大于圆形洗牌的尖峰序列的预期。然而，APP/PS1 神经元的平均空间信息与 dCA1 或 vCA1 中的平均空间信息没有显着差异，这进一步证明了空间信息在 Aβ 病理学的背景下退化。即使只考虑兴奋性神经元，这些结果也成立（S5图）。此外，由于 C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠 dCA1 和 vCA1 神经元放电速率的平均值和方差相似（S6 和 S7 图），这些发现可能不是两种菌株之间平均活性变化的简单结果。相反，它们表明在 Aβ 病理学的背景下，dCA1 和 vCA1 神经元的海马空间信息含量退化。 在没有明确位置的细胞的情况下发生空间信息中断这一事实说明了海马体表征的分布性。最近的几项研究提供了证据表明，海马体中的空间编码不仅仅是由单个细胞完成的，而是涉及神经元群（包括位置和非位置细胞）的相关活动[43,44]。此外，神经元相关性的破坏与一系列神经系统疾病有关[46–48]。因此，我们假设 Aβ 病理学的一个后果是神经元之间功能连接的改变。我们首先计算了神经元对之间的活性相关性（图5A），发现与C57BL/6小鼠相比，APP/PS1小鼠dCA1的成对相关性降低（图5B），这与早期的研究一致[49]。然而，有趣的是，在 vCA1 中，APP/PS1 动物的相关性大于 C57BL/6 动物（图 5C），表明 Aβ 病理学对背腹海马轴神经元连接的功能组织存在差异影响。这些结果是使用 10ms 的时间区间大小获得的。然而，这些发现在长达 100 毫秒的箱大小范围内都是正确的（图 5D 和 5E）。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 5. APP/PS1小鼠的成对相关性在dCA1中降低，但在vCA1中增加。 （A） 代表性记录会话中所有神经元的相关系数矩阵。（B） 在 dCA1 中，APP/PS1 小鼠的平均相关性低于 C57BL/6 小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 0.047 ± 0.066，APP/PS1 = 0.034 ± 0.063，第 < 10 页−5，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 500 个录制会话的 5 个单位对，nAPP/PS1= 400 个录制会话的 4 个单位对）。（C） 在 vCA1 中，APP/PS1 小鼠的平均相关性高于 C57BL/6 小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 0.014 ± 0.02，APP/PS1 = 0.021 ± 0.033，第 < 10 页−4，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 600 个单位对，来自 6 个录制会话，nAPP/PS1= 800 个录制会话的 8 个单位对）。（D） 在 dCA1 中，当 5ms、25ms、50ms、75ms 和 100ms 的加标活动分箱时，APP/PS1 小鼠的相关性显着低于 C57BL/6 小鼠（对于所有箱大小，p < 10−5，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 500 个录制会话的 5 个单位对，nAPP/PS1= 400 个录制会话的 4 个单位对）。误差线显示均值的标准误差。（E） 在 vCA1 中，当 5ms、25ms、50ms、75ms 和 100ms 分箱时，APP/PS1 小鼠的相关性显着高于 C57BL/6 小鼠（对于所有 bin 大小，p < 10−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 600 个单位对，来自 6 个录制会话，nAPP/PS1= 800 个录制会话的 8 个单位对）。误差线显示均值的标准误差。（F） 16 个单元神经元群体的图形可视化。圆圈表示神经元，线表示超过阈值 0.06 的相关性。每个神经元的空间位置与其近似的相对物理位置相对应。比例尺表示 100μm。（G） 在 dCA1 图中，APP/PS1 小鼠的平均程度小于 C57BL/6 小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 0.66 ± 0.10，APP/PS1 = 0.54 ± 0.08，第 < 10 页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 5 个录制会话的 500 个样本，nAPP/PS1= 来自 4 个录制会话的 400 个样本）。（H） 在 vCA1 图中，APP/PS1 小鼠的平均度大于 C57BL/6 小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 0.48 ± 0.15，APP/PS1 = 0.57 ± 0.13，第 < 10 页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 600 个样本，nAPP/PS1= 800 个录制会话的 8 个样本）。（I） 在 dCA1 图中，APP/PS1 小鼠的聚类系数小于 C57BL/6 小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 0.85 ± 0.06，APP/PS1 = 0.81 ± 0.07，第 < 10 页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 5 个录制会话的 500 个样本，nAPP/PS1= 来自 4 个录制会话的 400 个样本）。（J）在vCA1图中，APP/PS1小鼠的聚类系数大于C57BL/6小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 0.69 ± 0.13，APP/PS1 = 0.76 ± 0.09，p < 10−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 600 个样本，nAPP/PS1= 800 个录制会话的 8 个样本）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.g005 与发射速率等指标一样，成对相关性和功能连通性的平均变化将网络的复杂架构表示为单个值，这通常会掩盖理解功能所需的网络拓扑的关键方面。受功能性磁共振成像（fMRI）[50\u201252]的研究以及之前使用图论方法研究CA1神经元群间功能相互作用的研究[28]的启发，我们通过研究我们在记录中观察到的功能连接的拓扑结构，以我们的相关结果为基础。为此，我们构建了种群的网络图[53]，其中节点表示神经元，边缘表示大于0.06的成对相关性（图5F）。对于每个记录会话，我们从总体中获取 100 个 16 个单元的子样本，并计算网络每个节点上的平均入射边缘数。我们发现，在 dCA1 网络中，APP/PS1 小鼠的平均度小于 C57BL/6 小鼠（图 5G）。相比之下，在vCA1中，APP/PS1小鼠的网络度大于C57BL/6小鼠（图5H）。在计算聚类系数时，我们发现了类似的结果，聚类系数量化了网络节点形成密集连接组的程度。APP/PS1动物的背侧CA1网络比C57BL/6动物的聚集性要少（图5I），而APP/PS1动物的vCA1网络比C57BL/6动物的聚集性更强（图5J）。即使排除中间神经元并仅考虑兴奋性神经元，这些相关性和网络结构结果仍然成立（S8图）。综上所述，这些发现表明，APP/PS1小鼠网络中断的性质取决于所研究的大脑区域，dCA1群体变得不那么同步，而vCA1群体变得更加同步。 虽然成对相关性在塑造全球活动模式方面起着关键作用[44,54]，但神经元群体或集合表现出复杂的相互作用，而不仅仅是成对的神经元[55]。先前的研究表明，研究整体活动对于理解感官知觉[56\u201259]、社会认知[60\u201261]和空间导航[43\u201244]至关重要。此外，最近的两项研究表明，集合统计分布的变化可以作为神经精神疾病的标志物[46,49]。因此，跨神经元群体的集成活动模式代表了网络功能的基本特征。因此，我们试图了解 C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠之间的集合特性是否不同，以及这些破坏在背侧和腹侧 CA1 中是如何变化的。 一种方法是简单地量化在总体中观察到的模式分布。如果我们将模式定义为活跃神经元（表示为 1）和非活跃神经元（表示为 0）的组合（图 6A），那么在 16 个神经元群体中，将有 2 个16可能的模式。这些模式中的每一个都可以被认为是网络的一种状态，因此模式的概率分布反映了神经元群体的组织。某些模式会比其他模式更频繁地出现;例如，鉴于神经元活动的稀疏性，当所有神经元都处于非活动状态时，沉默期将比具有 12-14 个共活跃神经元的时期更频繁地发生（图 6B）。当我们使用 16 个神经元亚群比较 C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠之间活动模式的概率分布时，出现了有趣的主题。在 dCA1 中，分布较窄，表明与 C57BL/6 小鼠相比，APP/PS1 小鼠的模式多样性较低。相比之下，在vCA1中，与C57BL / 6小鼠相比，APP / PS1小鼠的模式分布更宽（图6B）。量化这些分布的一种方法是计算熵（参见材料和方法）。我们发现，与APP/PS1动物相比，C57BL/6动物的dCA1活动模式更加多样化，导致更高的熵（图6C）。令人惊讶的是，在vCA1中，与C57BL / PS6小鼠相比，APP / PS1小鼠的模式分布熵更高，表明模式集更多样化（图6D）。熵的这些差异在一系列亚种群大小中都是正确的（图6E和6F）。为了确保由此产生的差异不仅仅是平均神经元活动差异的结果，我们验证了即使在匹配 C57BL/6 和 APP/PS1 组中亚群的平均放电率后，这些结果也成立（S9 图）。因此，这些结果反映了随着种群活动的进化，神经元种群访问的不同状态或模式数量的潜在差异（图6G和6H）。这些数据表明，观察到的模式多样性反映了整个海马体网络组织的基本原理，并且该组织在 dCA1 和 vCA1 中受到不同的影响。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 6. APP/PS1小鼠的种群熵在dCA1中降低，但在vCA1中增加。 （A） 使用 3 神经元卡通群体进行模式识别和量化的示意图。模式是在 10 毫秒非重叠时间窗口内活动和非活动神经元的组合，可以概念化为总体尖峰栅格的垂直列。在这个 3 神经元群体中，有 2 个3可能的模式，但在此示例中仅出现 5 个。每个阵列在栅格和概率分布中都被分配了唯一的蓝色阴影。（B） 左图：C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠背侧和腹侧 CA1 的 16 神经元模式概率分布的代表性示例。右图：从左侧的相应概率分布中绘制的高概率、中位数和低概率示例模式的可视化效果。开放圆圈表示不活跃的神经元，实心圆圈表示活跃的神经元。每个圆圈的空间位置与其近似的相对物理位置相对应（添加抖动以更好地可视化重叠的神经元）。比例尺表示 100μm。（C） 在 dCA1 群体中，APP/PS1 小鼠的熵低于 C57BL/6 小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 522 ± 68 位/尖峰，APP/PS1 = 489 ± 62 位/尖峰，p < 10−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 5 个录制会话的 2500 个样本，nAPP/PS1= 来自 2000 个录制会话的 4 个样本）。这些数据是使用 16 个单位的亚群生成的。（D） 在 vCA1 群体中，APP/PS1 小鼠的熵高于 C57BL/6 小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 471 ± 82 位/尖峰，APP/PS1 = 484 ± 72 位/尖峰，p < 10−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 3000 个样本，nAPP/PS1= 来自 8 个录制会话的 4000 个样本）。这些数据是使用 16 个单位的亚群生成的。（E） 在 dCA1 中，APP/PS1 小鼠的熵显着降低，亚群大小为 6、8、10、12、14 和 16（星号表示 p < 10−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 5 个录制会话的 2500 个子样本，nAPP/PS1= 来自 4 个录制会话的 2000 个子样本）。误差线显示均值的标准误差。（F） 在 vCA1 中，APP/PS1 小鼠的熵显著更高，亚群大小为 8、10、12、14 和 16（星号表示 p < 10−3，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 3000 个子样本，nAPP/PS1= 来自 8 个录制会话的 4000 个子样本）。误差线显示均值的标准误差。（G） 按共活性单元数分组的 dCA1 模式的概率分布。在 C57BL/6 小鼠的 5 次记录会话的 2500 个子样本和 APP/PS1 小鼠的 4 个记录会话的 2000 个子样本中平均模式概率。这些数据是使用 16 个单位的亚群生成的。（H） 按共动单元数分组的 vCA1 模式的概率分布。在 C57BL/6 小鼠的 6 次记录会话的 3000 个样本和 APP/PS1 小鼠的 8 个记录会话的 4000 个样本中平均模式概率。这些数据是使用 16 个单位的亚群生成的。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.g006 熵的计算是对神经元集合产生的宏观状态或模式的解释，而图 5 中所示的时间变化相关性提供了可能限制和塑造这些状态的活动特征的微观细节。我们想看看在微观尺度上反映神经元活动的成对相互作用是否可用于预测种群中活动的宏观分布。为此，我们求助于一类称为最大熵模型的模型，该模型旨在预测神经群体中发生的模式分布，同时尽可能少地假设控制该群体的相互作用[44,54,55,62]。在这里使用的二阶模型中，目标是通过仅考虑每个神经元的活动（放电速率）和神经元之间的成对相关性来预测观察到的模式的概率分布。该模型使用两组参数：[1] a h我描述其平均活动水平的每个神经元的术语和 [2] a Jij描述其协同作用的每对神经元的术语。使用这些术语，我们为所有可能的模式生成了合成概率分布，然后再次使用 16 个神经元亚群将模型中的概率与数据中测量的概率进行比较（图 7A）。我们使用散点图可视化了合成概率和经验概率，其中每个点对应于一个模式（图 7B），并使用 Kulback-Leibler 散度 （KLD） 量化了两种概率分布（数据与模型）之间的差异。在 dCA1 中，我们发现散点图中的点在 APP/PS1 小鼠中比在 C57BL/6 小鼠中更接近统一线（图 7B）。这反映在KLD中，APP/PS1小鼠的KLD较小，表明经验和预测模式概率之间的一致性比C57BL / 6小鼠更好（图7C）。然而，在 vCA1 中，KLD 更高，表明 APP/PS1 动物的拟合度比 C57BL/6 动物差（图 7D）。这些结果在一系列亚群大小（图7E和7F）上成立，并表明，在APP / PS1小鼠中，塑造神经元活动宏观模式的功能相互作用在背侧和腹侧CA1中受到差异影响。与先前的研究结果一致[49]，相对于C57BL/6小鼠，成对相互作用能够更好地预测dCA1中APP/PS1小鼠整体群体的活性。另一方面，vCA1 中 APP/PS1 群体的活动模式较少由这些相同的成对相互作用决定。综上所述，这些结果表明，在APP/PS1模型中，不仅海马CA1区域网络活动的宏观和微观元素受到差异影响，而且控制相关性的微观相互作用与全球活动和网络组织的宏观特征之间的关系也因Aβ病理学而改变。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 7. 在 dCA1 中，通过成对相互作用对 APP/PS1 小鼠模式概率的预测得到改善，但在 vCA1 中恶化。 （A）最大熵模型示意图。从种群尖峰栅格中，拟合了两组项：一组活动项h我和一组成对交互作用项 Jij.从这些术语中，生成了一个合成模式概率分布，其中每个神经元的平均活动和每对神经元的协同活动与经验分布相同，但在其他方面是非结构化的。然后比较预测和经验模式概率。（B） 最大熵模型预测概率和经验概率的代表性示例，使用 16 个单元的子群生成。每个点表示一个模式，灰线表示统一。（C） 在 dCA1 群体中，APP/PS1 小鼠的 KLD 低于 C57BL/6 小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 1.9×10−2± 1.8×10−2，APP/PS1 = 1.4×10−2± 9.3×10−3位数/尖峰，p < 10−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 5 个录制会话的 2500 个样本，nAPP/PS1= 来自 2000 个录制会话的 4 个样本）。这些数据是使用 16 个单位的亚群生成的。（D） 在 vCA1 群体中，APP/PS1 小鼠的熵高于 C57BL/6 小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 4.3×10−3± 2.7×10−3，APP/PS1 = 6.6×10−3± 3.3×10−3，第 10 页<−4，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 3000 个样本，nAPP/PS1= 来自 8 个录制会话的 4000 个样本）。这些数据是使用 16 个单位的亚群生成的。（E） 在 dCA1 中，APP/PS1 小鼠的 KLD 显着降低，亚群大小为 6、8、10、12、14 和 16（星号表示 p < 10−4，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 5 个录制会话的 2500 个子样本，nAPP/PS1= 来自 4 个录制会话的 2000 个子样本）。误差线显示均值的标准误差。（F） 在 vCA1 中，APP/PS1 小鼠的 KLD 显著升高，亚群大小为 6、8、10、12、14 和 16（星号表示 p < 10−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 3000 个子样本，nAPP/PS1= 来自 8 个录制会话的 4000 个子样本）。误差线显示均值的标准误差。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.g007 预测模式分布和经验模式分布之间的KLD提供了最大熵模型误差的度量。然而，它是在各种种群模式中取平均值的。不同的模式具有不同数量的共激活神经元（图6B）。为了了解最大熵模型对某些类别的模式的预测是否不如其他类别的模式准确，我们通过C57BL / 6和APP / PS1小鼠的CA1子场中的共活性神经元数量来检查模式。首先，我们发现具有许多共活性神经元的模式的经验概率和预测概率之间的差距高于具有少量活性神经元的模式（图8A）。为了剖析预测误差的这些变化与KLD的关系，我们计算了每个模式类别的总预测误差，其中类别由共源神经元的总数定义，而不管该活动的特定组合模式如何。正如预期的那样，具有大量共源神经元的单个模式比具有较少共源神经元数量的单个模式具有更高的每个模式预测误差（S10 图），可能反映了大型神经元群之间的高阶功能关系，超出了可以通过成对相互作用来解释的关系。然而，对于具有 4-5 个共活性神经元的模式，总预测误差（对给定类别中所有模式的总和）最大（图 8B 和 8C）。这是因为具有 4-5 个共动神经元的模式（S10 图）的模式预测误差相对较差，并且该模式类别在经验活动中比具有大量共源神经元的类别更频繁地出现（图 6G 和 6H）。KLD和误差计算中仅包含经验概率为非零的模式。因此，在两种小鼠品系和两个CA1亚领域中，对KLD的最大贡献来自具有4-5个共活性神经元的模式的预测误差。对于这些模式以及大多数其他类别，APP/PS1 动物的总预测误差低于 dCA1 中的 C57BL/6 动物（图 8B）。该结果与dCA1中APP/PS1小鼠KLD的降低一致（图7C）。在vCA1中，相对于C57BL/6小鼠，APP/PS1小鼠的总预测误差曲线增加（图8C），与vCA1中APP/PS1小鼠的KLD升高一致（图7D）。这些发现表明，在背侧和腹侧CA1中，APP/PS1小鼠群体活动的中断主要源于4-5个神经元集合的协同活性的改变。这是因为这种模式以足够高的经验概率出现（图6G和6H），并且它们具有足够高的每种模式预测误差（S10图）。虽然 APP/PS1 动物的模式预测误差在 dCA1 中降低，但在 vCA1 中增加，这表明 Aβ 病理学的影响以不同的方式渗透到海马体中。 thumbnail 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 8. APP/PS1 种群活动的中断源于 4-5 个协同神经元模式的破坏。 （A） 最大熵模型预测概率和经验概率的代表性示例，使用 16 个单位的子群体生成。每个点表示一个模式，灰线表示统一。点的颜色对应于模式中协同神经元的数量。（B）在dCA1中，APP/PS1小鼠的总预测误差低于C57BL/6小鼠。具有 4-5 个共动单元的模式的预测误差对总体预测误差的贡献最大。在 C57BL/6 小鼠的 5 次记录会话的 2500 个子样本和 APP/PS1 小鼠的 4 个记录会话的 2000 个子样本中平均模式概率。这些数据是使用 16 个单位的亚群生成的。误差线显示均值的标准误差。（C） 在 vCA1 中，APP/PS1 小鼠的总预测误差在几乎所有模式类别中都高于 C57BL/6 小鼠。具有 4-5 个共动单元的模式的预测误差对总体预测误差的贡献最大。在 C57BL/6 小鼠的 6 次记录会话的 3000 个子样本和 APP/PS1 小鼠的 8 个记录会话的 4000 个子样本中平均模式概率。这些数据是使用 16 个单位的亚群生成的。误差线显示均值的标准误差。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.g008 到目前为止，我们从三个角度研究了人口代码。成对相关性捕获了单个神经元之间的相互作用，熵代表了整个种群模式的多样性，最大熵模型揭示了网络特征可用于预测种群全局结构的程度。16个单位的子样本中，这三种特性的分布在dCA1和vCA1之间以及C57BL / 6和APP / PS1小鼠之间有所不同（图9A）。人们可以把这些度量中的每一个看作是人口代码的高维描述的一个特征，然后每个度量都可以表示为编码空间中的单个维度。因此，绘制 16 个神经元集合（黑色：C57BL/6 dCA1，灰色：C57BL/6 vCA1，红色：APP/PS1 dCA1，粉红色：APP/PS1 vCA1，粉红色：APP/PS1 vCA1）的每个神经元活动集合的平均相关性、熵和最大熵模型的 KLD 使我们能够看到该空间内神经群体代码的相对位置（图 9B）).应该注意的是，这些不是独立的维度;正如预期的那样，具有更强成对相关性的群体也具有更多具有多个协同单元的模式（图5B，5C，6G和6H）。反过来，这与更大的熵有关，因为模式的多样性增加（图6E和6F），以及成对最大熵模型的拟合较差，因为仅使用成对相互作用来预测这种高度共动模式的发生很困难（图7E和7F）。尽管如此，这种可视化揭示了关键的见解。首先，在C57BL/6小鼠中，dCA1和vCA1群体簇占据了空间的不同部分，这表明背侧和腹侧CA1的群体代码结构根本不同。因此，我们的分析揭示了网络和回路的不同解剖学和生理学特性对CA1背腹轴种群代码的影响[13]。然而，也许更引人注目的是Aβ病理学对这种群体代码的影响。APP/PS1动物中的网络位于编码空间的全新部分，这表明Aβ病理学从根本上改变了种群代码的各个方面。其次，Aβ病理学对种群活动的影响取决于该种群是dCA1还是vCA1。最后，APP/PS1小鼠的背侧和腹侧CA1簇比C57BL/6小鼠更接近。 thumbnail 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 9. 在由成对相关性、熵和最大熵模型的 KLD 定义的三维空间中可以看到 Aβ 病理学对种群活动的不同影响的特征。 （A） C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠背侧和腹侧 CA1 中最大熵模型（下）的相关系数（上）、熵（中）和 KLD 的分布 （nC57BL/6 dCA1型= 来自 5 个录制会话的 2500 个样本，nAPP/PS1 dCA1= 来自 4 个录制会话的 2000 个样本，nC57BL/6 vCA1型= 来自 6 个录制会话的 3000 个样本，nAPP/PS1 vCA1= 来自 8 个录制会话的 4000 个样本）。这些分布中的每个数据点都表示 16 个单位的子样本的平均值。（B） 所有记录会话的最大熵模型的相关性、熵和 KLD 图。每个点表示一次重采样 （nC57BL/6 dCA1型= 来自 5 个录制会话的 2500 个样本，nAPP/PS1 dCA1= 来自 4 个录制会话的 2000 个样本，nC57BL/6 vCA1型= 来自 6 个录制会话的 3000 个样本，nAPP/PS1 vCA1= 来自 8 个录制会话的 4000 个样本）。这些分布中的每个数据点都表示 16 个单位的子样本的平均值。（C） 解码器在 4 路分类任务中的性能，以区分 C57BL/6 dCA1、APP/PS1 dCA1、C57BL/6 vCA1 和 APP/PS1 vCA1 样本（n = 100 次迭代）。（D） 解码器在区分 C57BL/6 dCA1 和 C57BL/6 vCA1 样本（n = 100 次迭代）的 2 向分类任务和区分 APP/PS1 dCA1 和 APP/PS1 vCA1 样本（n = 100 次迭代）的 2 向分类任务中的性能，p < 10−4，双侧 Wilcoxon 秩和检验。该图中的数据是使用 16 个神经元亚群生成的。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.g009 为了量化这些观察结果，我们构建了一个解码器，根据其种群活动参数预测子样本的菌株身份和大脑区域（参见材料和方法）。解码器在 4 向分类任务（C57BL/6 dCA1 vs. APP/PS1 dCA1 vs. C57BL/6 vCA1 vs. APP/PS1 vCA1）中的表现明显优于偶然性（图 9C），表明群体活动可用于区分大脑区域和小鼠品系。然而，有趣的是，与APP/PS1小鼠相比，分类器能够更好地区分C57BL/6小鼠的背侧和腹侧CA1（图9D）。这表明，在对照小鼠中，群体活性在纵向海马轴上有所不同，但在 APP/PS1 小鼠中，这种差异是退化的。换句话说，Aβ病理学似乎对整个海马体的群体编码具有均质化作用，使背侧和腹侧CA1的网络活动结构更加相似。综上所述，这些发现表明，Aβ病理学扭曲了海马CA1区域背腹轴上种群代码的几何形状，并且这种扭曲的方向因海马区域而异。 这里使用的熵和最大熵模型量化了大型神经元集合的活动维度。一种协调这种集体神经活动的机制是局部场电位（LFP）的振荡。海马 LFP 的一个明显特征是尖锐的波和涟漪 （SWR），短暂的 150-250Hz 振荡通常发生在休息或慢波睡眠期间，并被认为参与记忆巩固和未来规划。既往研究报道了在阿尔茨海默病病理学的多种小鼠模型中，SWR在背腹轴上的发生存在差异[63]，以及SWR的频率和功率中断[64,65]。因此，我们试图了解在 Aβ 病理学的背景下，SWR 的性质和跨海马轴的单单元活性的相关变化是如何改变的（图 10A）。与其他阿尔茨海默病模型的先前结果一致，我们发现在 dCA1 中，APP/PS1 小鼠的 SWR 发生频率低于 C57BL/6 对照组（图 10B）。然而，在vCA1中，两种菌株之间的SWR发生率没有显著差异（图10B）。尽管这一发现没有反映在相关性、熵和最大熵分析中发现的 dCA1 和 vCA1 中 Aβ 相关破坏的相反方向性，但它确实将 Aβ 在不同大脑区域发挥异质效应的想法扩展到区域 LFP 振荡的水平。 缩略图 下载： PPT的PowerPoint幻灯片 巴布亚新几内亚放大图片 TIFF的原始图像 图 10. 在 dCA1 和 vCA1 的 APP/PS1 小鼠中，与 SWR 相关的神经元放电速率增加减弱。 （A） 顶部：原始宽场电生理信号示例。底部：以 150-250Hz 通过的滤波信号带。绿色阴影区域表示 SWR 纪元。（B） 顶部：与 C57BL/6 对照组相比，APP/PS1 小鼠 dCA1 中 SWR 的丰度显着降低（标准±平均值：C57BL/6 = 0.76 ± 0.43 事件/秒，APP/PS1 = 0.12 ± 0.07 事件/秒，p < 0.005，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 4 只动物的 5 次记录会话，nAPP/PS1= 来自 5 只动物的 7 次记录）。每个点表示一个录制会话。下图：APP/PS1小鼠和C57BL/6对照组vCA1中SWRs的丰度差异无统计学意义（标准±平均值：C57BL/6 = 0.41±0.14个事件/秒，APP/PS1 = 0.31±0.29个事件/秒，p = 0.40，双侧Wilcoxon符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 4 只动物的 7 次记录会话，nAPP/PS1= 来自 5 只动物的 8 次记录）。每个点表示一个录制会话。（C） 来自被 SWR 正调制、负调制或未调制的代表性单元的尖峰活动。 顶部：SWR 纪元开始时每个单元的尖峰栅格图，每行显示不同的 SWR 事件。绿线表示SWR纪元的开始。下图：围 SWR 时间直方图 （pSWR-TH），显示了从该记录会话开始的所有 SWR 时期每个神经元的平均活动。（D） 来自每个菌株和区域所有单元的所有 pSWR-TH。为了可视化，首先将单位分为正调制、负调制和非调制。然后，在每个类别中，按调制指数对单位进行排序。（E） 每个菌株和区域的饼图，显示正调制、负调制和非调制单元的比例。（F） 与 C57BL/6 对照相比，APP/PS1 小鼠中被 SWR 正向调节的 dCA1 单位比例显着降低（标准±平均值：C57BL/6 = 0.84 ± 0.08，APP/PS1 = 0.49 ± 0.18，p < 0.01，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 4 只动物的 5 次记录会话，nAPP/PS1= 来自 5 只动物的 7 次记录）。（G） 与 C57BL/6 对照相比，APP/PS1 小鼠中受 SWR 正向调节的 vCA1 单位比例显着降低（标准±平均值：C57BL/6 = 0.58 ± 0.20，APP/PS1 = 0.27 ± 0.22，p < 0.01，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 4 只动物的 7 次记录会话，nAPP/PS1= 来自 5 只动物的 8 次记录）。（H） APP/PS1 小鼠和 C57BL/6 对照之间受 SWR 负调控的 dCA1 单位比例无显著差异（标准±平均值：C57BL/6 = 0.07 ± 0.08，APP/PS1 = 0.10 ± 0.10，p > 0.99，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 4 只动物的 5 次记录会话，nAPP/PS1= 来自 5 只动物的 7 次记录）。（I）与C57BL/6对照相比，APP/PS1小鼠中受SWR负调控的vCA1单位比例显著降低（标准±平均值：C57BL/6 = 0.05 ± 0.04，APP/PS1 = 0.16 ± 0.09，p < 0.05，双侧Wilcoxon符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 4 只动物的 7 次记录会话，nAPP/PS1= 来自 5 只动物的 8 次记录）。（J） 与 C57BL/6 对照相比，APP/PS1 小鼠中未受 SWR 调节的 dCA1 单位比例显着增加（平均±标准：C57BL/6 = 0.09 ± 0.06，APP/PS1 = 0.41 ± 0.25，p < 0.05，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 4 只动物的 5 次记录会话，nAPP/PS1= 来自 5 只动物的 7 次记录）。（K） C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠之间未被 SWR 调节的 vCA1 单位比例无显着差异（标准±平均值：C57BL/6 = 0.37 ± 0.19，APP/PS1 = 0.57 ± 0.22，p = 0.07，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 4 只动物的 7 次记录会话，nAPP/PS1= 来自 5 只动物的 8 次记录）。（L） 在 dCA1 中，SWR 日志10与C57BL/6对照组相比，APP/PS1小鼠的APP/PS1小鼠（调制指数）显著降低（标准±平均值：C57BL/6 = 4.84±1.56，APP/PS1 = 3.61 ± 1.78 Hz，p < 10−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 305 个神经元，nAPP/PS1= 180 个神经元）。（M） 在 vCA1 中，SWR 日志10与C57BL/6对照组相比，APP/PS1小鼠的APP/PS1小鼠（调制指数）显著降低（标准±平均值：C57BL/6 = 3.50±1.49，APP/PS1 = 2.28±1.70 Hz，p < 10−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 689 个神经元，nAPP/PS1= 651 个神经元）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.g010 SWR还与单个单元的射速的一致变化有关（图10C）。在 dCA1 和 vCA1 的 C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠中，鉴定出在 SWR 背景下正调节、负调节和非调节的神经元（图 10D），尽管这些亚群中每个亚群的频率因菌株和大脑区域而异（图 10E）。在 dCA1 和 vCA1 中，相对于 C57BL/6 对照，APP/PS1 小鼠中被 SWR 正调节的神经元比例降低（图 10F 和 10G）。此外，在vCA1的APP / PS1小鼠中，受SWR负调节的神经元比例增加，尽管在dCA1中未观察到这种效应（图10H和10I）。最后，在 dCA1 的 APP/PS1 小鼠中，SWR 期间放电速率不变的神经元比例增加，但在 vCA1 中没有观察到变化（图 10J 和 10K）。我们通过计算调制指数[66]来量化单个单位发射速率的变化幅度。在dCA1和vCA1中，相对于C57BL / 6对照小鼠，APP / PS1小鼠的调节指数降低（图10L和10M）。综上所述，这些发现表明，在海马体的APP / PS1小鼠中，SWRs对神经元活动的协调被削弱了。未来在SWRs（S11图）或其他海马LFP振荡（如θ或γ）的背景下对群体水平特征（例如相关性、熵）变化的分析可以进一步阐明不同尺度的神经活动之间的关系如何被Aβ病理学破坏[9]。 讨论 我们记录了清醒的 C57Bl/6 和 APP/PS1 小鼠在动物在虚拟现实环境中导航时在背侧和腹侧 CA1 上的大型神经元群的活动。与先前检查APP/PS1动物dCA1自发种群活动的研究一致[49]，在14-19个月大的APP/PS1小鼠中，种群活动的关键标志物，如相关性、熵和成对最大熵模型的预测误差，在虚拟现实环境中时减少。这些表明观察到的变化是 dCA1 回路上 Aβ 病理学的一般特征。然而，在 vCA1 中，我们发现与年龄匹配的对照动物相比，APP/PS1 小鼠的最大熵模型的相关性增加、熵增加和误差更大。这些结果显示了 Aβ 病理学对背侧和腹侧 CA1 的不同影响。综上所述，他们认为AD对种群活动的影响不仅仅是Aβ负荷的函数，而且是组织病理学与每个区域神经元和回路特性之间相互作用的产物。 在这两个亚区域的 APP/PS1 小鼠中观察到的对种群编码的不同影响可能来自多个来源。首先，与 vCA1 相比，Aβ 病理学可能对 dCA1 的神经元和内在回路产生不同的影响，因为这些回路是不同的。CA1区域纵轴的差异包括基因表达的变异[17,67]、神经元形态的差异以及CA1锥体细胞的不同生物物理特性[68,69]。例如，与dCA1神经元相比，vCA1神经元具有更低的树突长度、更低的顶端树突分支、更高的膜电位和更高的输入阻力[68,69]。由于这些差异，种群活动的结构会有所不同，这是我们在这项工作中发现的。然后，特定的病理学，例如Aβ积累，将对海马体的不同部分产生不同的影响，因为这些区域的网络在功能上是不同的。 第二种可能性是 Aβ 病理学对投射到背侧或腹侧 CA1 的大脑区域产生差异影响。整个纵向海马轴的传入神经支配存在很大差异。例如，内嗅皮层（EC）-海马回路的地形组织，使得背侧海马优先接收来自背外侧EC的投射，而腹侧海马优先接收来自腹内侧EC的输入[70–72]。反过来，这些 EC 子区域中的每一个都有自己独特的传入连接模式;例如，背侧和外侧EC接收来自前扣带回和脾后皮层的输入，而腹侧和内侧EC接收来自边缘下和前边缘皮层的输入[73–75]。此外，最近一项关于CA1投射神经元（CA1 projection neurons， PNs）的全脑直接输入的研究表明，与dCA1 PNs相比，vCA1 PNs从整个大脑（包括基底外侧杏仁核和梨状皮层）接收到更多样化的输入，后者的输入主要来自EC和其他海马亚区[76]。鉴于不同脑区Aβ负荷的差异[77,78]，背侧和腹侧CA1之间群体活动的差异可能是从上游回路遗传的。 我们的研究表明，存在于海马纵轴（回路的初始条件）上的网络活动差异被 APP/PS1 动物中的 Aβ 积累不同地改变。一个自然的问题是，单一的病理学如何对海马体网络产生如此异质的、通常是相反的影响？有证据表明，Aβ对神经元和突触的影响可能是异质的，其破坏复合体的确切性质取决于许多因素[33,79]。例如，Aβ水平的中度升高似乎通过增加突触前释放概率来促进突触增强（包括长期增强（long-term potentiation， LTP））[80,81]，而Aβ水平的大幅升高通过改变突触后mGluR和NMDAR信号传导导致LTP降低和长期抑制（long term depression， LTD）增强[81,82].再加上背侧和腹侧CA1神经元之间LTP和LTD的诱导和幅度差异的发现[83\u201286]，这些观察结果提示了Aβ病理学可能对背侧和腹侧海马的突触可塑性产生差异性的影响。多项研究表明，Aβ病理学与背侧海马LTP诱导或维持缺陷有关[87–89]。由于 APP/PS1 小鼠中 Aβ 病理学的不同影响，突触耦合的变化可能在不同的细胞类型和海马体的不同区域诱导 LTP 或 LTD，从而对突触强度变化产生的相关性产生不同的影响。此外，研究显示Aβ病理学小鼠模型中神经元内在兴奋性差异[90]也表明，影响尖峰时间依赖性可塑性的神经元的生物物理特性[91\u201293]可以增加或减少相关性，这取决于Aβ是否使这些神经元更易兴奋或更不容易兴奋。在这方面，APP/PS1 动物中 Aβ 病理学对相关性、熵和种群活动结构的截然影响可能反映了该病理学对个体神经元和突触的异质性影响。 我们考虑这个结果可能告诉我们网络活动如何决定行为。在AD患者中，许多认知领域（情景记忆、空间认知等）减弱[94–98]，而其他领域（压力、焦虑等）则得到增强[99–102]。这项研究的结果为这些不同影响背后的潜在机制提供了一种见解。在集成编码方案中，每个模式代表一个特定的感知或记忆[58,59]，熵或成对相关性的减少会侵蚀表征，这可能会导致认知或记忆域的损失。在其他精神疾病小鼠模型中，这种群体活动的退化被认为是知觉和认知缺陷的基础[46,103]。相比之下，相关性和熵的增加可能为增强焦虑或恐惧提供神经基质。相关性和熵增加可以被认为是泛化的增加，例如，这将改变感官体验映射到焦虑的方式。我们的研究结果表明，了解AD的行为变化可能不仅可以通过观察细胞病理学，还可以通过观察病理学对网络功能的各种影响，包括神经元群体活动改变的方式。 材料与方法 道德声明 本研究中进行的实验得到了罗切斯特大学机构动物护理和使用委员会的批准。 小 鼠 所有实验均按照监管标准进行，并得到罗切斯特大学机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准。该研究包括六只雄性 APP/PS1 小鼠（菌株 #034832，杰克逊实验室，巴港，缅因州）和四只雄性 C57BL6/J 小鼠（菌株 #000664，杰克逊实验室）。APP/PS1小鼠表达具有APP695swe突变的嵌合小鼠/人淀粉样蛋白前体蛋白以及突变的人早老素1 PS1-dE9[104]。在记录时，小鼠的年龄为14至19个月。手术和记录是随机的，以确保没有引入系统性偏倚。将小鼠饲养在透明笼子中，光/暗循环为12小时/12小时。所有记录均在光相中进行。小鼠未用于任何先前的实验或程序。 虚拟现实设置 使用虚拟现实MATLAB（VirMEn）工具箱基于先前发表的设计[27,28,44]生成了一维虚拟轨道。虚拟轨道被投射到一个弯曲的板上，它占据了鼠标视野的180°。跑轮轴上的旋转编码器将车轮运动信息传输到计算机，计算机相应地更新了动物在虚拟轨道中的位置。到达虚拟轨道的尽头后，老鼠从舔嘴处获得一个小的甜牛奶奖励，然后它们的位置被更新到轨道的开头。为了尽量减少环境光、声音和电磁干扰，钻机被封闭在一个电屏蔽箱中。 头部固定 在手术前，使用1-2%异氟醚混合物麻醉动物，并置于立体定向手术装置中。切除头皮，划痕，并标记 dCA1（相对于前方的坐标：相对于前方 2.5 毫米，右侧 1.5 毫米）和 vCA1（相对于前方的坐标：相对于前方的坐标：3.05 毫米尾部，右侧 3.15 毫米）的开颅部位。接下来，对头骨进行刻痕，并使用牙科水泥（Ortho-Jet Powder and Jet Liquid，Lang Dental Manufacturing Company，Wheeling，IL）和兽用粘合剂（Vetbond，The 3M Company，Maplewood，MN）将金属接地针和 3D 打印的 PLA 头架固定在头骨上。根据 IACUC 方案，使用皮下注射 0.5-1.0 mg/kg 缓释丁丙诺啡提供术后镇痛 72 小时。 运行训练 在头架植入手术后，动物被给予一天的恢复时间。随后，开始了为期7天的训练期，使小鼠习惯于跑轮，虚拟现实环境和舔嘴[105]。每天，老鼠被固定在虚拟环境中，并允许在轮子上奔跑一小时。在此习惯化阶段未进行电生理记录。 颅骨切开术 使用1-2%的异氟醚混合物麻醉动物。使用头架植入手术期间标记的部位对 dCA1 和 vCA1 进行开颅手术。在开颅部位涂上有机硅密封胶（Kwik-Cast，World Precision Instruments，Sarasota，FL）以保护开颅部位。手术后，小鼠被允许在家庭笼子中恢复12-18小时，然后进行电生理记录。该恢复期先前已被证明不会影响动物行为[105]。 电生理学 使用开源微加工硅电极阵列[106,107]进行细胞外电压记录，该阵列由分布在四个柄上的128个记录通道组成，每个通道间隔50μm。探头涂有荧光染料（Alexa Fluor，Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA），并连接到Intan RHD 128通道头台和RHD USB接口板（Intan Technologies，Los Angeles，CA）。 恢复期过后，动物被头部固定在虚拟现实装置的滚轮上。将电极阵列放置在立体定向框架上，并被引导至开颅手术的位置。对于 dCA1，探针从脑表面降低 1-1.2 毫米，对于 vCA1，探针从脑表面降低 4-4.2 毫米。对每只小鼠进行两天的记录。对于大多数动物来说，每天的记录包括在 dCA1 中进行一次 1-2 小时的会议，在 vCA1 中进行一次 1-2 小时的会议。在0.1–3500 Hz频段以30kHz采集信号。 尖峰分拣 使用开源工具箱Kilosort 2 [29]进行预处理和尖峰排序。宽场原始电生理数据在500Hz下高通，从每个流中减去所有通道的中值信号，并去除所有通道的相关噪声。生成一组模板波形和尖峰时间，并迭代更新以重建原始数据集。使用可视化软件Phy 2[30]手动整理了由此过程产生的假定单个单元。根据波形、振幅和尖峰间间隔分布，保留、消除或合并单位。没有明确不应期的单位被淘汰。此外，每个单元在大脑中的物理位置是根据其在不同通道上的动作电位的相对大小来估计的。尖峰排序后，将数据导入 MATLAB 2019a（The MathWorks， Inc.， Natick， MA）以分析种群活动。根据平均波形的形状将单位分为兴奋性或抑制性[31,32]。兴奋性单位被确定为谷峰时间超过0.5ms的单位，而抑制单位是谷峰时间小于0.5ms的单位。 空间信息 虚拟轨道被分成 111 个箱子，每个箱子的大小为 ~1.7 厘米。对于给定的单位，每个箱子中的平均发射速率是通过将每个箱子中的尖刺数量除以动物在该箱子中花费的时间来计算的。然后通过用 5 个 bin 宽的方波卷积来平滑该地图。该分析仅包括动物速度超过 5 cm/s 的间隔。空间信息的计算公式如下[108]： (1) 在这个等式中，px表示动物占据空间箱 x 的概率，λx表示以 bin x 为单位的点火率，λ 表示所有 bin 的平均点火率。 尖峰列车循环洗牌 生成随机的尖峰列车来计算空间信息零分布。来自每个神经元的所有尖峰都以随机间隔移动。如果移位的尖峰时间超过记录的持续时间，则改用尖峰时间的模数与记录持续时间，这样越界尖峰就会缠绕到尖峰序列的开头。对于每个神经元，这个过程重复了100次。然后使用公式（1）计算圆形洗牌尖峰列车的空间信息。 空间稳定性得分 为了量化整个录制会话期间空间调谐的稳定性，将录制会话分成两半，并为每一半生成平滑的射速图。对于给定的单位，稳定性得分被定义为两半发射率图之间的相关系数，正如之前的空间编码研究所做的那样[38,39]。 点火率差异和自举采样 为了比较不同组和大脑区域之间平均射速的异质性，进行了假设检验，以两组之间的射速方差之比（）作为检验统计量。由于无法假设正态性，因此使用 n = 10,000 个带替换的重采样的引导抽样方法来估计检验统计量的零分布。p 值定义为方差比超过 1.0 的自举样本的比例。如果 p < 0.025 或 p > 0.975，则原假设（方差比为 1.0）被拒绝。 射速相关性和图形属性 对于每个单元，通过计算滑动 10 毫秒窗口中的尖峰数量并将生成的时间序列转换为 z 分数来获得随时间变化的点火速率跟踪。计算每对迹线之间的相关系数并将其可视化为相关矩阵。为了确保平均相关值不会不成比例地加权以记录具有高神经元计数的会话，从每个会话中随机抽取 250 个单位对的子样本。矩阵被转换为图表示，其中每个神经元由一个节点表示[53]。对矩阵应用了阈值，以便任何超过阈值的相关值都保留为两个相应节点之间的边，而低于阈值的边将被丢弃。相对度数的计算方法是将图中的边数相加，然后除以图中所有节点之间可能的边总数。聚类系数基于节点三元组，定义为通过两条边（开三元组）或三条边（闭合三元组）相互连接的三个节点。聚类系数定义为闭合三元组的所有节点三元组的比例。为了确保被比较的图形具有相同的大小，为每个记录会话构建了 16 个神经元子样本的网络。使用MATLAB Brain Connectivity Toolbox[109]计算图形测量值。 熵 将每个单元的尖峰活动装箱到 10 毫秒的非重叠箱中，这样，如果在 10 毫秒间隔内至少发生一个峰值，则将为箱分配值 1，如果没有发生峰值，则分配值 0。当对给定动物中的所有单元执行此操作时，将生成分箱活动矩阵。因此，该矩阵的单列表示了10ms窗口内所有神经元的活动，我们将其称为模式[28,54,110]。因此，在 10 个单位的人口中，将有 2 个10= 1024 种可能的二进制模式。量化观察到的模式多样性的总体熵可以用以下公式来描述，其中 k 表示特定模式，pk表示该模式的概率： (2) [110]. 然后通过除以种群的平均发射率来对这个数字进行归一化。 最大熵建模 使用maxent_toolbox[111]对最大熵模型进行拟合。最大熵模型的核心原理是生成模式概率分布，其中单个神经元的活动和成对神经元的协同活动与经验概率分布的协同活动相匹配，但没有进一步的结构。更具体地说，最大熵模型是一组项 h我，它描述了单个神经元的平均活动，而 Jij，它描述了神经元对之间的功能耦合。给定这些术语，可以使用以下方法生成神经元群体的模式概率分布： (3) 其中σ我表示神经元 i 的二进制状态，P预测 (σ1，σ2…σn） 表示特定模式的预测概率，Z 表示用于归一化概率分布的分区函数。目标是迭代调整项 h我和 Jij这样，它们不仅与上述约束匹配，而且还导致具有最少结构量（或最大熵）的预测模式概率分布。因此，由此产生的预测模式概率代表了神经元群在除了成对耦合之外没有任何高阶相互作用的情况下的预期行为[44,54]。 使用Kullback-Leibler散度（KLD）和预测误差量化模型预测与经验模式概率之间的拟合。对于给定模式，预测误差定义如下： (4) 其中 pk，预测和 pk，经验分别表示给定模式的预测概率和经验概率。然后，使用给定数量的协动单元对所有模式的预测误差求和： (5) 其中 C 表示具有给定数量的共活动单元的所有模式的集合。每个模式的平均预测误差定义为总预测误差除以 C 中以非零经验概率出现的模式数： (6) 其中 n 表示包含集合的基数。为了与KLD保持一致，预测误差计算中仅包含以非零经验概率发生的模式。 为了确保足够大的种群，对于相关性、熵和最大熵计算，仅包括超过 16 个神经元的记录会话。对于每个会话，重复采样神经元群以生成 16 个神经元的亚群。计算每个子样本的熵、最大熵拟合和模式概率，以生成每个记录会话的值分布。 从种群活动解码大脑区域和菌株身份 每个记录会话生成 16 个神经元亚群。对于每个子样本，计算最大熵模型的平均成对相关、熵和KLD;这些在 3D 散点图中可视化。然后将数据随机分为训练（80%）和测试（20%）子集，并用于三个不同的分类任务。第一项任务的目标是预测测试集中每个点的大脑区域和菌株身份（C57BL/6 dCA1 vs. APP/PS1 dCA1 vs. C57BL/6 vCA1 vs. APP/PS1 vCA1）。对于测试集中的每个点，识别训练集中的 5 个最近邻;将这 5 个最近邻的模态恒等式指定为测试设定点的预测恒等式。准确度被定义为具有正确预测身份的测试点的比例。此过程使用不同的训练/测试集拆分重复 100 次。在对训练集中点的标识进行洗牌后，通过重复此过程来生成空分布。第二项和第三项任务的目标分别是仅预测 C57BL/6 小鼠（C57BL/6 dCA1 与 C57BL/6 vCA1）和仅预测 APP/PS1 小鼠（APP/PS1 dCA1 vs. APP/PS1 vCA1）的大脑区域。 锐波/涟漪分析 使用先前描述的方法检测了尖锐波/波纹（SWR）周期[63\u201265]。对于每个通道，宽带信号在150-250Hz下进行带通滤波。然后，在记录会话中对该信号进行平方和求和，然后用标准差 4 毫秒、宽度 32 毫秒的一维高斯核进行平滑处理。 SWR 周期被确定为该平均和平滑信号超过平均值 2 个标准差的间隔。那些短于 15 毫秒的、在上一次 SWR 结束后开始不到 1 秒的那些，或者那些在动物运动时发生的那些被消除。 为了识别发射速率由SWR调制的单元，从SWR开始前500ms到SWR开始后500ms计算了近SWR时间直方图（pSWR-TH）。对于每个单元，该窗口中的尖峰循环洗牌 500 次，并计算平均洗牌后的 pSWR-TH。SWR调制指数[66]定义为SWR开始后200ms窗口内经验pSWR-TH与平均随机pSWR-TH之间的平方差。该调制指数的显著性是通过使用 500 个随机的 pSWR-TH 生成零分布来确定的;如果经验调制指数超过 95，则认为一个单位受到 SWR 的显着调制第此 null 分布的百分位数。对于所有SWR调制单元，调制滞后定义为从SWR纪元开始到pSWR-TH极值对应的时间。对于图10C和10D中的图，使用宽度为80ms和标准差为10ms的高斯对pSWR-TH进行平滑处理。 为了比较 SWR 时期和非 SWR 时期期间的神经活动，我们为每个记录会话生成了两组尖峰训练。对于第一个尖峰序列，我们连接了每个 SWR 事件开始后 500 毫秒间隔内发生的所有尖峰。然后，对于每个 SWR 事件，我们在记录中确定了不包含 SWR 的 500 毫秒间隔。我们将所有这些间隔中发生的尖峰连接起来，以生成第二个尖峰序列。然后，我们计算了每组尖峰列车的成对相关性，如上所述。 组织处理和染色 首先用 PBS 溶液进行经心灌注，然后用 4% 多聚甲醛 （PFA） 溶液进行。将大脑从颅骨中取出，置于 4% PFA 溶液中 24 小时，然后转移到 30% 蔗糖-PFA 溶液中 48 小时。将大脑冷冻，切成100μm的冠状切片，使用含Hoechst的培养基（Hoechst 33258，Invitrogen）进行安装，并盖玻片。对于包含海马体的切片（前粒后方 1.25 毫米至 3.5 毫米），每四个 100μm 切片后，取一个 26μm 的冠状切片。用刚果红（HT60-1KT，Milipore Sigma，Burlington，MA）对这些 26μm 切片进行 Aβ 斑块染色。简而言之，将切片在 1：100 NaOH/NaCl 溶液中孵育 20 分钟，用 1：100 NaOH/Congo Red 溶液染色 20 分钟，并用 PBS 冲洗数次，然后用含 Hoechst 的培养基安装并盖玻片。 玻片成像和扫描 使用奥林巴斯VS120玻片扫描仪（奥林巴斯公司，日本东京）对用刚果红染色的海马切片进行成像。 Aβ斑块定量 将图像导入图像分析软件Qupath[112]，其中手动划定Aβ斑块边界并描绘海马亚区边界。然后将这些数据导入MATLAB，其中计算背侧和腹侧海马的斑块数量和斑块面积分数，并与这些区域的电生理特性相关。 支持信息 尖峰波形用于分离抑制性和兴奋性神经元。 显示 1/11： pcbi.1012085.s001.eps 跳到无花果共享导航 抱歉，我们无法预览此文件 1 / 11 下载 无花果分享 S1 图。 尖峰波形用于分离抑制性和兴奋性神经元。 直方图显示了所有记录的神经元的波谷-峰值时间的分布。发现双峰分布清晰，阈值为0.5ms以区分细胞类别（n兴奋= 1197 个单位，n禁止的= 628 个单位）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.s001 （每股收益） S2 图。 Aβ斑块负荷与任一海马亚野兴奋性神经元或抑制性神经元的平均放电速率无显著相关性（A）dCA1兴奋性神经元平均放电速率与dCA1 Aβ斑块密度无显著相关性（r = -0.20，p = 0.78，Spearman秩相关系数，n = 5只动物）。每个点表示一只动物。黑色实线表示最小二乘回归，黑色虚线表示回归的 95% 置信区间的边界。（B）vCA1兴奋性神经元平均放电速率与vCA1 Aβ斑块密度无显著相关性（r = 0.37，p = 0.50，Spearman秩相关系数，n = 6只动物）。每个点表示一只动物。灰色实线表示最小二乘回归，灰色虚线表示回归的 95% 置信区间的边界。（C）dCA1抑制性神经元的平均放电速率与dCA1 Aβ斑块密度之间无显著相关性（r = -0.60，p = 0.35，Spearman秩相关系数，n = 5只动物）。每个点表示一只动物。黑色实线表示最小二乘回归，黑色虚线表示回归的 95% 置信区间的边界。（D）vCA1抑制性神经元的平均放电速率与vCA1 Aβ斑块密度之间无显著相关性（r = 0.60，p = 0.24，Spearman秩相关系数，n = 6只动物）。每个点表示一只动物。灰色实线表示最小二乘回归，灰色虚线表示回归的 95% 置信区间的边界。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.s002 （每股收益） S3 图。 dCA1 和 vCA1 中 C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的代表性记录会话的空间放电速率图。 对每个神经元的活动进行缩放，使具有最小和最大活动的箱分别对应于 0 和 1。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.s003 （每股收益） S4 图。 dCA1 和 vCA1 的 APP/PS1 小鼠的空间稳定性降低。 （A） 在 dCA1 中，相对于 C57BL/6 小鼠，APP/PS1 小鼠的稳定性评分显着降低（标准±平均值：C57BL/6 = -0.009 ± 0.292，APP/PS1 = -0.1845 ± 0.256，第 10 <页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 295 个单位，来自 5 个录制会话，nAPP/PS1= 167 个单位，来自 4 个录制会话）。（B） 在 vCA1 中，相对于 C57BL/6 小鼠，APP/PS1 小鼠的稳定性评分显着降低（标准±平均值：C57BL/6 = -0.069 ± 0.285，APP/PS1 = -0.165 ± 0.285，第 < 10 页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 613 个录制会话的 6 个单位，nAPP/PS1= 645 个单位，来自 8 个录制会话）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.s004 （每股收益） S5 图。 APP/PS1小鼠兴奋性神经元的空间信息在dCA1和vCA1中降低。 （A） 在 dCA1 中，相对于 C57BL/6 对照，APP/PS1 小鼠的空间信息减少（平均±标准：C57BL/6 = 0.134 ± 0.050，APP/PS1 = 0.132 ± 0.054，p < 0.01，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 229 个单位，来自 5 个录制会话，nAPP/PS1= 124 个单位，来自 4 个录制会话）。对于C57BL/6小鼠，dCA1中的空间信息明显大于具有相似平均发射速率的圆形洗牌尖峰列车（平均±标准：经验= 0.134±0.050，洗牌= 0.123±0.035，p < 0.005，双侧Wilcoxon秩和检验，n实证= 229 个单位，来自 5 个录制会话，n洗牌= 来自 5 个记录会话的 22900 个模拟单位），但不适用于 APP/PS1 小鼠（标准±平均值：经验 = 0.132 ± 0.054，随机 = 0.124 ± .054，p = 0.13，双侧 Wilcoxon 秩和检验，n实证= 124 个单位，来自 4 个录制会话，n洗牌= 来自 12400 个录制会话的 4 个模拟单位）。（B） 在 vCA1 中，相对于 C57BL/6 对照，APP/PS1 小鼠的空间信息减少（平均±标准：C57BL/6 = 0.143 ± 0.069，APP/PS1 = 0.115 ± 0.039，第 < 10 页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 450 个单位，来自 6 个录制会话，nAPP/PS1= 394 个单位，来自 8 个录制会话）。对于C57BL/6小鼠，vCA1中的空间信息明显大于具有相似平均放电率的圆形洗牌尖峰列车（平均±标准：经验= 0.143±0.069，洗牌=0.125±.049，p<0.001，双侧Wilcoxon秩和检验，n实证= 来自 6 个记录会话的 450 个神经元，n洗牌= 来自 6 个记录会话的 45000 个模拟神经元），但不适用于 APP/PS1 小鼠（平均±标准：经验 = 0.115 ± 0.039，洗牌 = 0.110 ± 0.035，p = 0.18，双侧 Wilcoxon 秩和检验，n实证= 来自 8 个记录会话的 394 个神经元，n洗牌= 来自 8 个记录会话的 39400 个模拟神经元）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.s005 （每股收益） S6 图。 C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠之间的发射速率相似。 （A） 在 dCA1 中，C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的总放电速率没有显着差异（标准±平均值：C57BL/6 = 4.4 ± 5.3 Hz，APP/PS1 = 5.4 ± 7.3 Hz，p = 0.43，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 305 个神经元，nAPP/PS1= 180 个神经元）。（B） 在 vCA1 中，C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的总放电速率没有显着差异（标准±平均值：C57BL/6 = 5.5 ± 9.5 Hz，APP/PS1 = 4.9 ± 7.8 Hz，p = 0.78，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 689 个神经元，nAPP/PS1= 651 个神经元）。（C） 在 C57BL/6 动物中，dCA1 和 vCA1 的平均± std 的总体放电速率相似：dCA1 = 4.4 ± 5.3 Hz，vCA1 = 5.5 ± 9.5 Hz，p = 0.42，双侧 Wilcoxon 秩和检验，ndCA1型= 305 个神经元，nvCA1型= 689 个神经元）。（D） 在 dCA1 中，C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的兴奋性神经元放电速率没有显着差异（平均±标准：C57BL/6 = 3.5 ± 4.4 Hz，APP/PS1 = 3.3 ± 3.1 Hz，p = 0.43，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 229 个神经元，nAPP/PS1= 88 个神经元）。（E） 在 vCA1 中，C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的兴奋性神经元放电率没有显着差异（标准±平均值：C57BL/6 = 2.5 ± 3.1 Hz，APP/PS1 = 2.5 ± 2.7 Hz，p = 0.36，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 450 个神经元，nAPP/PS1= 397 个神经元）。（F） 在 C57BL/6 小鼠中，dCA1 中兴奋性神经元的放电速率显着高于 vCA1 中的兴奋性神经元（平均±标准：dCA1 = 3.5 ± 4.4 Hz，vCA1 = 2.5 ± 3.1 Hz，p < 10−3，双侧 Wilcoxon 秩和检验，ndCA1型= 229 个神经元，nvCA1型= 450 个神经元）。（G） 在 dCA1 中，C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的抑制性神经元放电速率没有显着差异（标准±平均值：C57BL/6 = 7.2 ± 6.7 Hz，APP/PS1 = 10.4 ± 10.7 Hz，p = 0.16，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 76 个神经元，nAPP/PS1= 56 个神经元）。（H） 在 vCA1 中，C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠的抑制性神经元放电速率无显著差异（标准±平均值：C57BL/6 = 11.2 ± 13.9 Hz，APP/PS1 = 8.7 ± 10.9 Hz，p = 0.24，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 239 个神经元，nAPP/PS1= 257 个神经元）。（I） 在 C57BL/6 小鼠中，dCA1 和 vCA1 中抑制性神经元的放电速率没有显着差异（平均±标准：dCA1 = 7.2 ± 6.7 Hz，vCA1 = 11.2 ± 13.9 Hz，p = 0.53，双侧 Wilcoxon 秩和检验，ndCA1型= 76 个神经元，nvCA1型= 239 个神经元）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.s006 （每股收益） S7 图。 在 C57BL/6 小鼠中，vCA1 相对于 dCA1 的神经活动异质性增加。 比较不同区域和组的神经元放电率方差，并使用自举采样方法生成零分布。这些零分布又用于计算假设检验的置信区间和 p 值。（A） 在 C57BL/6 小鼠中，vCA1 的放电率差异明显大于 dCA1 （σ2C57BL/6 dCA1型= 27.8赫兹2, σ2C57BL/6 vCA1型= 90.0赫兹2, σ2C57BL/6 dCA1型/σ2C57BL/6 vCA1型95% CI = 0.18–0.49，第 < 10 页−6，n = 10,000 个重采样（含替换）。（B） C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠 dCA1 的放电率差异无统计学意义 （σ2C57BL/6 dCA1型= 27.8赫兹2, σ2APP/PS1 dCA1= 53.0赫兹2, σ2C57BL/6 dCA1型/σ2APP/PS1 dCA1，95% CI = 0.28–1.09，p = 0.04，n = 10,000 次重采样（含替换）。（C） C57BL/6 和 APP/PS1 小鼠 vCA1 的放电率差异无统计学意义 （σ2C57BL/6 vCA1型= 90.0赫兹2, σ2APP/PS1 vCA1= 60.3赫兹2, σ2C57BL/6 vCA1型/σ2APP/PS1 vCA1，95% CI = 0.93–2.42，p = 0.95）。灰色区域表示零分布的 95% 置信区间，蓝色区域表示 95% 置信区间之外的区域。橙色线表示方差比为 1.0。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.s007 （每股收益） S8 图。 APP/PS1小鼠兴奋性神经元的成对相关性在dCA1中降低，但在vCA1中增加。 （A） 代表性记录会话中所有兴奋性神经元的相关系数矩阵。（B） 在 dCA1 中，APP/PS1 小鼠的平均兴奋性神经元相关性低于 C57BL/6 小鼠（平均±标准：C57BL/6 = 0.048 ± 0.071，APP/PS1 = 0.027 ± 0.049，第 < 10 页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 500 个录制会话的 5 个单位对，nAPP/PS1= 400 个录制会话的 4 个单位对）。（C） 在 vCA1 中，APP/PS1 小鼠的平均兴奋性神经元相关性高于 C57BL/6 小鼠（平均±标准：C57BL/6 = 0.010 ± 0.020，APP/PS1 = 0.012 ± 0.018，p < 0.005，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 600 个单位对，来自 6 个录制会话，nAPP/PS1= 800 个录制会话的 8 个单位对）。（D） 在 dCA1 中，当 5ms、25ms、50ms、75ms 和 100ms 的加标活动分箱时，APP/PS1 小鼠的兴奋性神经元相关性显着低于 C57BL/6 小鼠（对于所有 bin 大小，p < 10−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 500 个录制会话的 5 个单位对，nAPP/PS1= 400 个录制会话的 4 个单位对）。误差线显示均值的标准误差。（E） 在 vCA1 中，当 5ms、25ms、50ms、75ms 和 100ms 分箱时，APP/PS1 小鼠的兴奋性神经元相关性显着高于 C57BL/6 小鼠（对于所有 bin 大小，p < 0.005，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 600 个单位对，来自 6 个录制会话，nAPP/PS1= 800 个录制会话的 8 个单位对）。误差线显示均值的标准误差。（F） 16 个单位的兴奋性神经元群体的图形可视化。圆圈表示神经元，线表示超过阈值 0.06 的相关性。每个神经元的空间位置与其近似的相对物理位置相对应。比例尺表示 100μm。（G） 在 dCA1 图中，APP/PS1 小鼠的平均程度小于 C57BL/6 小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 0.65 ± 0.11，APP/PS1 = 0.56 ± 0.61，第 < 10 页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 5 个录制会话的 500 个样本，nAPP/PS1= 来自 4 个录制会话的 400 个样本）。（H） 在 vCA1 图中，APP/PS1 小鼠的平均程度大于 C57BL/6 小鼠（平均±标准：C57BL/6 = 0.49 ± 0.16，APP/PS1 = 0.62 ± 0.14，第 1<0 页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 600 个样本，nAPP/PS1= 800 个录制会话的 8 个样本）。（I） 在 dCA1 图中，APP/PS1 小鼠的聚类系数小于 C57BL/6 小鼠（平均±标准：C57BL/6 = 0.85 ± 0.06，APP/PS1 = 0.80 ± 0.07，第 < 10 页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 5 个录制会话的 500 个样本，nAPP/PS1= 来自 4 个录制会话的 400 个样本）。（J） 在 vCA1 图中，APP/PS1 小鼠的聚类系数大于 C57BL/6 小鼠（平均±标准：C57BL/6 = 0.69 ± 0.14，APP/PS1 = 0.79 ± 0.09，第 < 10 页−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 600 个样本，nAPP/PS1= 800 个录制会话的 8 个样本）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.s008 （每股收益） S9 图。 在控制发射速率差异后，保留了C57BL / 6和APP / PS1小鼠之间的熵差异。 （A） 对于在 dCA1 的 C57BL/6 群体中采集的每 16 个单位的子样本，从 APP/PS1 dCA1 群体中鉴定出具有可比发射速率 （±0.1Hz） 的 16 个单位子样本（平均±标准：C57BL/6 = 3.88 ± 1.36Hz，APP/PS1 = 3.89 ± 1.35Hz，p = 0.14，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 5 个录制会话的 2500 个样本，nAPP/PS1= 来自 4 个录制会话的 2500 个样本）。（B） 对于在 vCA1 的 C57BL/6 群体中采集的每个 16 个单位的子样本，从 APP/PS1 vCA1 群体中鉴定出具有可比发射率 （±0.1Hz） 的 16 个单元子样本（平均±标准：C57BL/6 = 4.83 ± 1.62Hz，APP/PS1 = 4.83 ± 1.32Hz，p = 0.06，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 4000 个样本，nAPP/PS1= 来自 8 个录制会话的 4000 个样本）。（C） 当仅限于具有匹配平均放电速率的 dCA1 群体时，APP/PS1 小鼠相对于 C57BL/6 对照的熵显着降低（平均±标准：C57BL/6 = 311 ± 74 bits/s，APP/PS1 = 309 ± 69 bits/s，p < 10−4，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 5 个录制会话的 2500 个样本，nAPP/PS1= 来自 4 个录制会话的 2500 个样本）。（D）当仅限于具有匹配平均放电速率的vCA1群体时，APP / PS1小鼠相对于C57BL / 6对照具有显着增加的熵（平均±标准：C57BL / 6 = 344±80 bits/s，APP / PS1 = 358±81 bits/ s，p < 10−6，双侧 Wilcoxon 符号秩检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 4000 个样本，nAPP/PS1= 来自 8 个录制会话的 4000 个样本）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.s009 （每股收益） S10 图。 对于具有较多共活动单元的模式类别，每个模式的最大熵模型预测误差会增加。 （A） 在 dCA1 中，APP/PS1 小鼠每种模式的预测误差通常低于几乎所有模式类别的 C57BL/6 小鼠。在 C57BL/6 小鼠的 5 次记录会话的 2500 个子样本和 APP/PS1 小鼠的 4 个记录会话的 2000 个子样本中平均模式概率。这些数据是使用 16 个单位的亚群生成的。误差线显示均值的标准误差。（B） 在 vCA1 中，APP/PS1 小鼠中每个模式的预测误差通常高于几乎所有模式类别的 C57BL/6 小鼠。在 C57BL/6 小鼠的 6 次记录会话的 3000 个子样本和 APP/PS1 小鼠的 8 个记录会话的 4000 个子样本中平均模式概率。这些数据是使用 16 个单位的亚群生成的。误差线显示均值的标准误差。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.s010 （每股收益） S11 图 SWR 和非 SWR 时期的成对相关性。 （A）左：在非SWR时期，在dCA1中，APP/PS1小鼠的平均相关性低于C57BL/6小鼠（标准±平均值：C57BL/6 = 0.14 ± 0.11，APP/PS1 = 0.11 ± 0.12，p < 10−6，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 5 个录制会话的 479 个单位对，nAPP/PS1= 398 个单位对，来自 4 个录制会话）。右图：在非SWR时期，在vCA1中，APP/PS1小鼠的平均相关性高于C57BL/6小鼠（平均±标准：C57BL/6 = 0.09 ± 0.10，APP/PS1 = 0.11 ± 0.11，p < 0.05，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 591 个单位对，nAPP/PS1= 来自 8 个录制会话的 778 个单位对）。（B）左：在SWR时期，在dCA1中，APP/PS1小鼠的平均相关性低于C57BL/6小鼠（平均±标准：C57BL/6 = 0.16 ± 0.14，APP/PS1 = 0.13 ± 0.12，p < 0.005，双侧Wilcoxon秩和检验，nC57BL/6型= 500 个录制会话的 5 个单位对，nAPP/PS1= 来自 4 个录制会话的 386 个单元对）。右图：在 SWR 时期，在 vCA1 中，APP/PS1 和 C57BL/6 小鼠的平均相关性没有显着差异（平均±标准：C57BL/6 = 0.11 ± 0.11，APP/PS1 = 0.11 ± 0.11，p = 0.77，双侧 Wilcoxon 秩和检验，nC57BL/6型= 来自 6 个录制会话的 589 个单位对，nAPP/PS1= 来自 8 个录制会话的 796 个单位对）。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012085.s011 （每股收益） 确认 我们感谢罗切斯特大学视觉科学中心的丹尼尔·瓜里诺（Daniel Guarino）和马丁·吉拉（Martin Gira）协助构建本实验中使用的虚拟现实平台。我们还要感谢罗切斯特大学肌肉骨骼研究中心的 Jeff Fox 在玻片扫描仪和图像采集方面的技术援助。 引用 1.McKhann G、Drachman D、Folstein M、Katzman R、Price D、Stadlan EM。阿尔茨海默病的临床诊断。神经病学 [互联网]。1984年7月1日;34（7）：939 LP– 939。可从： 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