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个性和种族使塑造微生物组和病毒组的短期饮食干预黯然失色
发布时间:2022-08-25 16:15:17  来源:  【 】   浏览:
个性和种族使塑造微生物组和病毒组的短期饮食干预黯然失色
李俊辉 ,罗伯特·乔治·马科维茨 ,安德鲁·布鲁克斯 ,伊丽莎白·马洛特 ,布列塔尼•蒂莫西•奥尔谢夫斯基,哈米德•扎雷,米诺·巴盖里,霍莉·史密斯,凯蒂·弗里斯,伊斯梅尔·哈比比,威廉•查理•罗斯特,[ ... ],塞思·博尔登斯坦[ 查看全部 ]
出版日期: 2022年08月23日
 
抽象
许多与种族健康差异相关的疾病与美国微生物群落的变化有关,但种族相关微生物组变异的原因和持久性尚不清楚。例如,缺乏严格控制不同种族人群饮食的微生物组研究。在这里,我们在9天内进行了多指标分析,其中包括在定义的地理位置对36名年龄,体重,习惯性饮食和健康状况相似的健康黑人和白人女性进行4天的对照素食干预。我们证明,个性和种族分别约占分类变异的70%至88%和2%至10%,使短期饮食干预在塑造肠道和口腔微生物组和肠道病毒组方面的作用黯然失色。微生物和病毒类群以及各种宏基因组功能(包括几种肠道 KEGG 同源物、口服碳水化合物活性酶类别、直系蛋白质组和抗生素耐药基因类别)的种族之间持续存在差异。与肠道和口腔微生物组数据相反,尿液和血浆代谢物往往与种族脱钩,并且与饮食更密切相关。这些纵向的多组学特征与饮食干预相结合,阐明了以前未被认可的种族与单个地理位置内身体部位和队列的宏基因组和病毒特征的关联,突出了在研究,健康决定因素和最终治疗中解释人类微生物组变异的重要性。
 
试用注册:ClinicalTrials.gov ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03314194。
 
引文: Li J,George Markowitz RH,Brooks AW,Mallott EK,Leigh BA,Olszewski T等人(2022)个性和种族使塑造微生物组和病毒组的短期饮食干预黯然失色。PLoS Biol 20(8):e3001758。https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758
 
学术编辑: Manimozhiyan Arumugam,哥本哈根大学健康与医学科学学院:Kobenhavns Universitet Sundhedsvidenskabelige Fakultet,丹麦
 
收到: 2021年8月5日;接受: 七月 14, 2022;发表: 八月 23, 2022
 
版权所有: © 2022 李先生这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章,允许在任何媒体上不受限制地使用,分发和复制,前提是注明原作者和来源。
 
数据可用性: 所有霰弹枪宏基因组序列都存放在生物项目PRJNA662107下的NCBI中。所有分析的代码都可以在 https://github.com/BordensteinLaboratory/VMI-diet-challenge(10.5281/zenodo.6643667)找到。代谢组学数据在PR001282项目(10.21228 / M80Q51)下沉积在代谢组学WB中。用于分析的参与者元数据可根据范德比尔特大学医学中心人类研究保护计划(615-322-2918)的要求提供,因为此REDCap数据的公开共享受到批准的研究IRB协议和参与者知情同意文件的限制。
 
资金: 这项研究得到了范德比尔特微生物组创新中心对SRB,JFF和HJS的支持,以及美国心脏协会15SDG24890015到JFF的资助。范德比尔特大学医学中心消化疾病研究中心(NIH P30DK058404至RMP)和范德比尔特 - 英格拉姆癌症中心(NIH P30CA08485至JAP)的奖学金支持范德比尔特大学宏基因组测序的核心服务。资助者在研究设计,数据收集和分析,出版决定或手稿准备方面没有任何作用。
 
竞争利益: 作者宣布不存在相互竞争的利益。
 
缩写: ARG,抗生素耐药基因;BMI,体重指数;CAZyme,碳水化合物活性酶;COG,同源组;CRP,C反应蛋白;DA,差异丰度;KO, KEGG Ortholog;NDSR,用于研究的营养数据系统;NMDS,非度量多维标度;PCA,主成分分析;PERMANOVA,方差的排列多元分析;SVI,社会脆弱性指数;范德比尔特微生物组创新中心
 
介绍
人类微生物组由数万亿个微生物细胞和数千个物种组成,可以对人体生理学的许多方面产生重大影响,并导致健康差异背后的慢性病[1-5]。然而,目前对临床微生物组研究和个性化医疗的推动受到对复杂的社会,文化和经济原因的理解的阻碍,这些原因导致微生物组组成和特定微生物比例的人际差异。许多内在(例如,年龄,性别,祖先)和外在(例如,生活方式,饮食)因素可能与微生物组变异有关,但是在研究人群时,因素之间的协变往往混淆了它们的相对重要性。例如,调查在统计学上解开了大型观察性研究中的影响因素,这些因素可以同时校正多个变量[4,6-9],但饮食,遗传学,地理和社会身份(如种族和民族)等因素通常以复杂,潜在的方式相互变化,仅通过增加样本量无法克服。
 
自我认同的种族和民族,以下简称“民族”,捕捉了社会、文化、经济、地理和历史身份的各个方面。种族不是一个生物范畴,而是一种社会建构,它代表了多种交叉环境和社会因素的差异及其相关的结构性驱动因素,例如种族主义[10-13]。虽然观察性研究可重复地将种族与肠道[14-18],口服[19,20]和国家之间人群的微生物组差异[21-23]联系起来,但这些种族关联的具体因素尚不清楚。饮食是影响肠道微生物组的最广泛考虑的因素之一,具有新兴的主流吸引力[24-28]。虽然饮食差异可能与种族有关,但种族和饮食制度交织在一起的因素的复杂性表明,仅靠观察性研究不能自信地解开它们在塑造微生物组方面的相对作用,我们之前在16S rRNA基因扩增子研究中对饮食元数据的分析表明,饮食与美国肠道(粪便样本)中种族相关的微生物组变异之间的关联相对较小[17]].值得注意的是,缺乏严格控制不同种族人群饮食的微生物组研究。因此,我们对哪些外在或内在因素导致和调节种族之间的这种差异知之甚少,我们还不了解一个人内部的变化,或者不同人之间的差异如何影响健康和疾病的易感性。
 
种族,包括社会、环境、地理和文化差异以及社会和结构歧视的差异暴露,是健康差异发生率的主要决定因素[29-34]。在美国,与微生物组相关的疾病也往往与不同种族的健康差异有关,例如炎症性肠病、肺癌和结直肠癌[31,33,35,36]。因此,一个关键问题是,在宏基因组和病毒水平上,与种族相关的微生物组变异是否在研究中是可重复的,并且在健康参与者中是否持续存在,即使饮食相同。结果反过来可能导致考虑更具包容性并积极关注种族健康差异的研究框架和干预措施。
 
此外,结合宏基因组学和代谢组学的多组学分析可以为影响健康的微生物使用或产生的分类学、功能潜力和代谢物提供更深入的见解,例如从红肉中产生三甲胺N-氧化物的微生物,这会导致心血管疾病[37-39]。技术进步和更成熟的参考数据库也使研究人员能够通过包括纯化病毒颗粒(如噬菌体(细菌病毒;即噬菌体))的宏基因组测序,以越来越全面的方式探测微生物组。在这种环境中,噬菌体的数量通常超过肠道细菌,水平转移DNA[40],并在饮食反应[41-43]和炎症[40,44]可能发生的裂解事件期间重组微生物组。
 
限制内在和外在因素变异的对照研究需要关联和解缠因素,例如饮食,性别,年龄,对健康的社会和环境决定因素的差异暴露以及多种族队列中的病史。同时,结合多组学方法将有助于区分影响种族相关变异和健康结果的生物学基础尺度(例如,微生物组,病毒组,代谢组)。范德比尔特微生物组创新中心(VMIC)协调了一项人类临床试验,以检查在受控的短期饮食干预期间,肠道和口腔微生物组(微生物宏基因组学),肠道病毒组(病毒代谢基因组学)以及血液和尿液代谢物(代谢组学)中是否存在种族相关的多组变异。这项研究详细介绍了结果。
 
结果
临床试验概述
VMIC研究的目的是双重的:(一)确定种族是否与多个身体部位的短期纵向,多卵组差异有关;(二) 确定种族是否与身体部位的短期纵向、多组分性变异有关;(二) 确定种族是否与身体部位的短期纵向、多组分性变异有关;(三) 确定族裔性是否与多个身体部位的短期纵向、多组学变异有关;(三) 确定族裔性是否与多个身体部位的短期纵向、多组分型变异有关;(三) 确定(ii)直接测试种族或饮食是否优于微生物组,代谢组和病毒组的多组差异。36名自我报告其种族为黑人非西班牙裔或白人非西班牙裔的健康女性(队列1:9名黑人/ 10名白人女性参与者;队列2:7名黑人/ 10名白人女性参与者)参加了这项研究并完成了样本收集。研究中对照的其他纳入标准为:18至40岁,正常BMI为18.5至24.9 kg / m2在不安前的基线,父母种族自我声明与受试者相同,目前未怀孕或哺乳,无素食或纯素饮食,无饮食限制,当前无烟草使用,无慢性病史或当前疾病史(试验注册:ClinicalTrials.gov:NCT03314194;S1 图)。分层参与者抽样信息在S1表的表C中提供。
 
队列的基线特征,包括年龄(y),体重指数(BMI)(kg/m)2),炎症标志物C反应蛋白(CRP)(mg / dl)在队列中或队列之间的种族内黑人和白人个体之间没有显着差异(Mann-Whitney U,P >0.05;S1 表中的表 A)。此外,研究参与者的住宅5位邮政编码被映射到2018年县人口普查区域。县人口普查区域总共覆盖了6个县,尽管大多数参与者的邮政编码仅与相邻的2个县重叠。人口普查区域用于检索疾病控制中心和社会脆弱性指数(SVI)分数[45],以提供具有代表性的社会暴露的近似值,表示为社会经济,家庭构成和残疾,少数民族地位和语言以及住房类型和交通排名的4个摘要主题。在控制队列差异时,对这些主题的统计分析没有按种族或个体确定显着差异(PERMANOVA,r2= 0.3%, P = 0.88;S1 表中的表 B)。但是,我们警告说,鉴于研究参与者之间的人口普查区域的同质性以及主要发生在大学校园的参与者招募,此处应用的SVI主题可能无法代表个人的社会和环境暴露。进一步的分层参与者采样信息在S1表的表C中提供。
 
习惯性营养概况(即常量营养素和微量营养素)是通过营养研究数据系统(NDSR)计划(http://www.ncc.umn.edu/; 2019)使用24小时饮食召回(AMPM 5-pass方法)从自我报告的食物记录中估计的,以及详细的饮食史和食物频率问卷。营养摄入在参与者之间进行了个性化设置,并在NDSR计划中进行了分析,参与者的卡路里需求基于Mifflin-St. Jeor方程(S2 Data)。在素食之前,期间和之后的营养状况,饮食干预通过摄入卡路里(每个参与者的日常饮食千卡)而正常化。当将当天的饮食与参与者的习惯性饮食进行比较时,几乎所有日常研究饮食在素食的4天内都有显着差异(PERMANOVA,P <0.001,图1B和1C以及S1表中的表D)。此外,习惯性饮食的营养状况在2个种族之间没有差异(PERMANOVA,队列1:r2= 10.5%,P = 0.127,队列 2:r2= 14.3%, P = 0.934;图1B和1C以及S1表中的表D)。同样,队列之间营养概况的测试没有确定队列之间习惯性饮食的差异,尽管在营养概况不同的2个队列的第1天和第2天的营养特征之间存在队列差异(PERMANOVA,P <0.05,图1B和1C和S1数据)。队列之间的这种变异来源也可能导致饮食期间出现的队列之间的一些差异。
 
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图 1. 实验设计和饮食概况。
 
(A)VMIC研究检查了9天内来自多个身体部位的短期纵向,多组数据,评估了3大类(之前:习惯性饮食,第-1天和第0天;期间:素食,第1至第4天;之后:习惯性饮食,第5天至第7天)。(乙、中)习惯性饮食和日常素食研究饮食的常量营养素和微量营养素(由千卡归一化)的营养概况(在S1数据中可以找到图B和C的基础数据)通过基于欧几里得距离的NMDS戒律分析显示,并通过PERMANOVA进行统计学比较,以获得显着差异。情节A中的人类剪贴画是用 BioRender.com 创建的。NMDS,非度量多维标度;PERMANOVA,方差的排列多元分析;VMIC,范德比尔特微生物组创新中心。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.g001
 
在开始研究饮食之前对受试者进行的食物频率调查的平行分析未发现,在22个食物类型组中,不同种族之间的食物摄入频率之间存在显著差异,除了黑人受试者更频繁地摄入“含糖甜味食物”(P = 0.04)和白人参与者更频繁地饮水>32盎司/天(P = 0.01)[46]。
 
在整个研究中,从36名参与者中收集了个性化的多组学谱,包括来自血浆和尿液的代谢组学,来自肠道和唾液的微生物宏基因组学以及来自肠道的病毒组学(图1A)。从完成研究的36名参与者中收集的总共225个肠道样本和72个唾液样本中提取个体DNA(S1表中的图1A和表D)。在第1期队列中,微生物宏基因组平均每个肠道样本产生1270万次(±800万次)配对端读取,每个口腔样品产生490万次(±310万次)配对末端读取(S3 Data)。在第 2 期队列中,微生物宏基因组平均每个肠道样本产生 1700 万次(±420 万次)配对端读取,每个口腔样品产生 1500 万次(± 380 万次)配对末端读取(S3 Data)。来自同一参与者的所有肠道或唾液微生物宏基因组在队列1中平均合并为70,860个肠道和29,478个口服重叠群,以及每个个体78,823个肠道和36,139个口腔重叠群。氯化铯纯化的粪便病毒在队列1和队列2中分别产生了890万(±920万)和560万(±540万)的配对端读取。来自每个参与者跨时间点的病毒宏基因组也使用VirSorter进行共组装和注释,以对高于5,000 bp的噬菌体序列进行分类。在所有病例中,对队列 1 和队列 2 进行独立分析。随后,队列2的结果用于验证队列1的结果,如果在同一方向的两个队列中被确定为显着,则认为群落差异和个体分类群或基因的复制一致发生。此外,使用HUMANN(v3.0.0.alpha.4)的无组装方法分析宏基因组,以确认分类学和功能结果,并提供与其他分析的可比性。
 
个体性主导微生物和病毒群落变异
我们首先评估了肠道和口腔部位宏基因组分类谱的β多样性关系和纵向聚类,使用Bray-Curtis差异性,该差异性解释了应变水平上分类群的存在和丰度。个体肠道微生物群落组成随时间推移是相似的,这表现为肠道微生物群落树状图中完美的自我聚类以及与饮食干预阶段之间人际与人际比较相关的微生物组变异的二分法,当个体身份和饮食干预阶段都包括在模型中时(队列1:r2= 86.6% P < 0.001 与 r2= 0.6% P < 0.001;队列 2:r2= 88.3% P < 0.001 与 r2= 0.5% P = 0.07,PERMANOVA与边际平方和,图2A和2D以及S2表中的表A)。同样,在口腔微生物群落组成中,树状图中的自我聚类是持久的,只有2个例外,人际比较再次比人际比较的变异更多(队列1:r2= 86.9% P < 0.001 与 r2= 0.8% P = 0.296;队列 2:r2= 85.2% P < 0.001 对 r2= 1.3% P = 0.127,PERMANOVA与边际平方和,图2B和2E以及S2表中的表A)。在无装配分析中发现了类似的结果(S2表中的表B)。肠道病毒组分析在树状图中表现出相同的趋势,但与队列 2 相比,队列 1 中的自聚类较少(r2= 71.0% 与 r2= 88.8%,图2C和2F以及S2表中的表A),人际关系比较再次与更多的变异相关联,而不是人体内比较(图2C和2F以及S2表中的表A)。在两个队列中,所有3个群落的结果都观察到相似的结果,二进制Jaccard距离仅考虑了分类群或病毒重叠群的存在(S1 Data)。由于个体间差异很大,并且在分析中包括来自每个个体的多个样本,所有统计模型都使用抽样天数作为分层来考虑个体性和饮食干预的日/阶段。
 
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图 2. 树状图总结了饮食前,饮食中和饮食后微生物群落组成的关系。
 
参与者在树枝上单独着色,种族(浅蓝色和粉红色)与饮食干预之前(绿色),期间和之后(蓝色)阶段一起在分支的尖端表示。基于Bray-Curtis距离(排列= 999)的(A,D)肠道和(B,E)口腔微生物群落组成以及(A-C)队列1和(D-F)队列2中的(A,D)队列1和(D-F)队列2的未加权对组组方法显示了具有算术平均值(UPGMA)聚类树的未加权对组群。此图的基础数据可在 S1 Data 中找到。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.g002
 
在共享饮食期间和之后,宏基因组群落和功能潜力的种族相关变异持续存在
分类多样性。
尽管在素食饮食期间摄入了相似的常量营养素和微量营养素,但肠道和口腔微生物群落的组成在两个队列的种族之间始终存在差异,并在整个共享饮食阶段持续存在并恢复习惯性饮食。使用Bray-Curtis差异性在菌株水平分类组成中检测到变异(队列1肠道:r2= 6.2%, P < 0.001, PERMANOVA 与边际平方和, 图 3;队列 1 唾液:r2= 9.1%,P <0.001,PERMANOVA与边际平方和,图3;队列 2 肠道: r2= 5.6%, P < 0.001, PERMANOVA 与边际平方和, 图 3;队列 2 唾液:r2= 5.4%,P <0.001,PERMANOVA与边际平方和,图3和S1数据)和二元Jaccard距离(S1数据)当控制个性和饮食干预阶段时。种族之间方差均匀性的测试仅对队列1中的肠道样本具有显着性,其Bray-Curtis指标来自基于组装和无组装的分析(S4表),表明分散的组间差异可能导致该队列中肠道微生物组样品的群落组成显着差异。此外,饮食干预导致肠道微生物群落组成的微妙的统计学显着变化。饮食的这种影响在队列之间的病毒群落组成中观察到不一致,并且在任何口腔微生物群落组成中都没有观察到(S2表),这一结果与下面讨论的一些先前研究基本一致。香农指数α多样性的微生物物种丰富度和均匀度在两个队列中通常相似,只有少数例外(S5表)。除了微生物群落中稳定的种族相关变异模式外,在整个队列1(r2= 4.5%,P <0.001,PERMANOVA与边际平方和,图3和S1数据)和队列2(r2= 6.1%,P<0.001,PERMANOVA与边际平方和,图3和S1数据)控制个性和饮食干预阶段。在所有病毒群落中,种族之间的方差在队列1中检测到异质性(队列1:Bray-Curtis:P = 0.020;队列2:Bray-Curtis:P = 0.140,S4表中表A和B)。
 
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图 3. 宏基因组群落和功能的种族相关变异。
 
颜色梯度表示变量解释的变化,星号表示PERMANOVA与Bray-Curtis距离的p值,该距离是在菌株水平,COGs,ARGs和CAZymes[病毒组肽聚糖酶]分类学的所有组合饮食阶段进行的。adonis2(数据~种族+抗生素使用+激素避孕药,排列=烫发,方法=“bray”,按=“边际”),其中烫发=与(数据,如何(nperm= 999,块=天))。请参阅 S2 图,了解用于基于程序集的 PERMANOVA 的功能类别的详细信息。此图的基础数据可在 S1 Data 中找到。ARG,抗生素耐药基因;CAZymes,碳水化合物活性酶;COG,同源组;PERMANOVA,方差的排列多元分析。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.g003
 
为了确定饮食干预是否导致种族之间微生物组差异的逐渐减少,我们通过β分散体的排列成对测试与无组装数据中的Bray-Curtis差异性,比较了组内和组间口腔和肠道微生物组组成。我们按研究日和阶段对组间和组内距离进行了此分析,尽管种族和日期内的一些样本很小,无法计算。在该分析中,口腔或肠道微生物组的天数或阶段之间没有显着差异(组分散的多变量均匀性的排列测试,P>0.05,S2表和S4数据中的表J和K),这表明组从不同的微生物组组成开始,并且在研究的每一天中保持不同,没有可检测的收敛性,随着研究的进展。结合图2树状图的结果,我们得出结论,微生物和病毒群落分类学组成的个体和种族相关变异通常在饮食之前,期间和之后的数据集中持续和反复出现。我们在下面讨论具体的分类群差异。
 
功能。
接下来,我们比较了肠道和口腔微生物宏基因组和肠道病毒宏基因组功能潜力的4个方面:直系群(COG),KEGG直系同源物(KO),碳水化合物活性酶(CAZymes)和抗生素抗性基因(ARGs)的簇。首先,基于肠道、口腔和病毒宏基因组 COG 的功能电位组成的基于组装的分析,在考虑队列 1 中肠道微生物组的日间和重复采样时,根据 COG 组成数据,确定了显著程度的种族相关变异(r2= 7.1%, P = 0.003;PERMANOVA与平方的边际和,图3和S1数据)和两个队列中的肠道病毒组(r2= 7.1%和8.4%,P<0.001,PERMANOVA与平方的边际和,图3和S1数据)。两个队列中肠道样本的种族间方差均匀性的测试均显著(S4表中的表A和B),表明分散的组间差异可能导致肠道微生物组中COG组成的显着差异。在无组装分析中发现了种族与COG组成数据的相似关联,其中种族占变异的4.4%至8.0%(图3和S1数据)。
 
其次,使用重叠群数据,肠道微生物组所有组合阶段的种族之间存在不同的KO组成(队列1:r2= 5.3%, P < 0.001;队列 2:r2= 3.8%, P < 0.001;具有平方边际和的PERMANOVA,S1数据和图3)和无组装方法(队列1:r2= 5.8%, P < 0.001;队列 2:r2= 3.4%, P = 0.013;PERMANOVA与平方的边际和,图3和S1数据)。相比之下,饮食阶段与两个队列中肠道微生物组的KO组成变异呈弱且不一致的关联(S2表中的表H和I)。基于基于组装和无组装方法,每个队列中KO组合物的饮食阶段的差异始终均匀(S3表)。无论基于组装的方法和无组装的方法如何,队列1中肠道样本的种族间方差同质性测试均显著,但队列2中的差异不显著,而基于无组装方法数据,每个队列中口腔KO组成的差异在种族间始终是均匀的(S4表),表明组间分散差异可能导致队列1中肠道KO组成的显着差异。
 
我们探索了KO的组成,通过单变量统计分析和KO的手动注释(S5 Data),在饮食的每个阶段和两个队列中,KO的种族之间显着丰富。在饮食之前,两个队列中都出现了3个显着富集的KO,其中2个在黑人个体中始终更富集,并映射到热休克蛋白和tRNA途径。在对照饮食干预阶段,113个KO在队列中以相同的方向和种族重叠。在这113个KO中,53个映射到酶促途径,其中大部分与微生物代谢有关,重复观察功能,包括氧化还原酶,转移酶,水解酶和裂解酶,而另外23个映射到转运蛋白途径,其中12个代表ABC转运系统,5个代表离子通道孔。对酶功能的检查显示,许多酶在核苷酸,烟酸盐和烟酰胺以及NAD +氧化磷酸化代谢中具有相似的作用。两种CRISPR相关途径蛋白在两个队列中的白人个体中都得到了富集,虽然KO被注释为原核防御系统,但它是在极端嗜酸性古菌中发现的。出现但不太频繁增强的其他通路功能包括转录和翻译因子,翻译和tRNA修饰因子,DNA修复和重组蛋白以及细菌运动蛋白。烟酸盐和烟酰胺代谢途径与辅因子和B族维生素代谢,特别是NAD生物合成相互关联,NAD是氧化磷酸化过程中的主要氧化还原和信号分子。总共,113个KO中有84个在黑人个体中富集,29个在白人个体中富集,17个在通路水平上表征不佳。饮食后阶段有15个富集的KO在种族和队列的同一方向上,其中13个在黑人个体中富集,2个在白人个体中富集。再次代表了相同的转运蛋白和酶类别,但也丰富了更大的功能多样性,包括热休克和核糖体蛋白以及tRNA修饰因子。KO的总体富集差异主要代表与微生物代谢和能量产生相关的类别,并且在饮食阶段(N = 113)观察到的富集途径明显高于之前(N = 2)或之后(N = 15)。
 
第三,从参与碳水化合物降解的CAZyme类别(S6 Data)中注释的CAZymes在每个身体部位的组合阶段进行组合分析。在两个队列中,肠道和唾液中CAZymes的总组成存在显着的,与种族相关的变化(图3),而饮食干预再次不影响CAZyme组成(S2表中的表G)。队列1中肠道和口腔样本的种族间方差同质性测试均有统计学意义,但队列2中没有(S4表中表A和B),表明组间分散差异可能导致队列1中肠道和口腔CAZyme组成的显着差异。种族占队列1中口腔CAZyme组成总变异的23.4%(P <0.001,PERMANOVA与边际平方和,图3和S1数据),占队列2中口腔CAZyme组成总变异的近10%(P = 0.055,PERMANOVA与边际平方和,图3和S1 数据)在控制个性和饮食干预阶段时。对总成分变异的分析可以掩盖CAZyme类别中更精细的分辨率差异。关注队列1、8肠道和18个口服类别中发现的25个CAZyme类别中每个类别的丰度差异,在所有组合阶段的种族之间均存在显着差异(P罗斯福< 0.05,Wilcoxon 秩和检验,图 A 和 B 在 S2 图中)。在队列2中,1个肠道和21个口服CAZyme类别在所有组合阶段的种族之间均存在显着差异(P罗斯福< 0.05,Wilcoxon 秩和检验,图 C 和 D 在 S2 图中)。在第2组不同数量的21个口服CAZymes类别中,有15个在队列1中的种族之间也存在显着差异。在这15个口服CAZyme类别中,与纤维底物(例如,cΒ-葡聚糖,纤维素,c纤维素,木质素,木聚糖和cXyloglucan)相关的CAZymes在白人个体中往往更丰富,而与糖底物(例如,葡聚糖,果聚糖,甘露聚糖和甘露聚糖)相关的CAZymes在黑人参与者中更丰富(图S2中的无花果B和D)).对噬菌体裂解期间参与肽聚糖降解的肠道病毒体肽聚糖酶(即细菌细胞壁的主要成分)的分析也表明两个队列中种族相关的变异(图3和图S2图中的图E和F)。
 
第四,我们使用hmmscan [47]分析了ARG的差异,方法是将读取分配给现有和假定ARG的Resfams功能类别[48]。在所有联合阶段中,队列1的肠道和口腔微生物ARG以及肠道病毒ARG存在显着的种族相关变异,占ARG组成总变异的5.9%至8.1%(P <0.01,PERMANOVA与边际平方和,Bray-Curtis距离,图3和S1数据),但队列2中肠道和口腔微生物ARG没有显着的种族相关变异(P >0.05,PERMANOVA与边际平方和,图3和S1数据)。然而,种族解释了队列2中肠道病毒组总ARG组成变异的13.8%(P<0.001,PERMANOVA与边际平方和,图3和S1数据)。队列1的肠道样本和队列2的口腔样本的种族间方差同质性测试显著(S4表中表A和B),表明组间分散的差异可能有助于观察到的ARG组成变异差异。饮食阶段与队列2中肠道微生物组的ARG组成变异以及队列1中口腔微生物组的ARG组成变异无关(P >0.05,PERMANOVA与平方的边际和,S2表中的表E和F)。ARG组合物与任何一个肠道病毒组队列中的饮食阶段无关(队列1:r2= 0.6%, P = 0.91;队列 2:r2= 0.8%, P = 0.31;PERMANOVA与平方的边际和,S2表中的表E)。肠道样本的无组装分析支持队列1的结果,种族占ARG组成变异的5.4%至8.5%,而种族也与队列2中无组装方法中的肠道和口腔微生物ARG组成变异有显着关联(图3)。
 
队列之间的无装配比较。
为了检查队列的影响,我们使用无组装方法对口腔和肠道细菌微生物组队列进行了组合分析。队列与肠道和口腔分类学组成、肠道和口腔 ARG 组成以及肠道 COG 组成显著相关(S3 表)。队列之间的差异是异质的,仅用于COG组成(S4表中的表E)。队列对分类组成的影响强度与种族相似(肠道:3.7% P <0.001 vs 3.3% P < 0.001;唾液:2.3% P < 0.001 vs 5.5% P = 0.048;PERMANOVA与平方的边际和,Bray-Curtis距离,S3表),队列对ARG组成的影响强度(肠道:4.2%P<0.001对2.2%P<0.001;唾液:3.4%P = 0.006对3.1%P = 0.021;PERMANOVA与平方的边际和,布雷 - 柯蒂斯距离,S3表)。队列对肠道COG组成的影响远强于种族(4.8% P <0.001 vs 1.9% P <0.001;PERMANOVA与平方的边际和,Bray-Curtis距离,S3表),而队列对口服COG组成没有显着影响(2.8% P = 0.061 vs 3.5% P = 0.019;PERMANOVA与平方的边际和,布雷 - 柯蒂斯距离,S3表)。
 
种族关联对于丰富的微生物分类群和噬菌体是常见且持久的
在至少一个肠道或口腔微生物宏基因组中,在属水平或更高级别的队列2中,共检测到219个丰富分类群中的219个丰富分类群和182个丰富类群,其相对丰度为>1%。所有丰富类群的系统发育关系如图4所示。总体而言,正如预期的那样,这两个身体部位中丰富的分类群在成分上是不同的。在每个位点内,高丰度分类群的相对丰度分别与另一个位点唾液(r = 0.63)和肠道分类群(0.58,P <0.0001,Spearman,S3 Fig)的相对丰度呈正相关。在队列1的219个丰富类群中,肠道中49.3%(108/219)和口腔微生物宏基因组中15.5%(34/219)的丰度在种族之间差异很大(P罗斯福<0.05,LinDA,图4A)。同样,在第2队列中,肠道中49.5%(90/182)的分类群在种族之间变化(P罗斯福<0.05,LinDA,图4B和S1数据);来自队列2的口腔分类群在同一临界值下在黑人或白人个体中没有差异丰度(P罗斯福<0.05,LinDA,图4B)。虽然队列1和队列2中种族之间相似数量的分类群数量差异丰富,但只有17个分类群在队列中复制,并且在同一方向上也存在差异性丰富(放线菌,G_放线菌,类固醇,Bacteroides vulgatus,Eubacterium siraeum,Hemmophilus parainfluenzae,Oscillibacter sp.,oscillibacter sp. CAG_241,Ruminococcaceae bacteria, 口腔链球菌、副血链球菌、唾液链球菌、G_链球菌、非典型韦隆菌、米氏梭菌、G_韦罗内拉和G_嗜血杆菌)。在这17个复制类群中,15个在黑人个体中更丰富,2个拟杆菌类群在白人个体中更丰富(图4)。另外14个分类群在两个队列中被确定为差异丰度,但与队列1相比,队列2的差异方向性相反。在粪便样本的无组装分析中,较小比例的物种在种族之间差异丰富(队列1:29.7%(97/338);队列2:10.6%(31/292);S7 数据)。我们之前在对美国肠道计划(16.2%)和人类微生物组项目(20.6%)的分析中也表明,肠道分类群也因种族而异[17]。
 
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图 4. 丰富的微生物分类群和噬菌体的种族相关变异。
 
系统发育中包含的队列1(A)中的219个分类群和队列2(B)中的182个分类群存在于所有参与者中,并且在至少一个肠道或口腔微生物宏基因组中具有>1%的相对丰度。内圈表示2个种族之间肠道的差异分类群;外圈表示2个种族之间唾液中的差异分类群。粉红色或蓝色渐变表示FDR调整的p值的重要性(微生物组Stat包中的LinDA函数拟合线性混合效应模型'〜种族+抗生素使用+激素避孕+(1|Day)') 表示 2 个种族之间的中心对数比变换丰度。此图的基础数据可在 S1 Data 中找到。粉红色表示黑人参与者中含量更高,蓝色表示白人参与者中含量更高。星号表示两个队列中2个种族之间肠道中差异丰富的分类群。在名称前加上“G”的分类单元名称表示该分类单元在属一级被分类。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.g004
 
除细菌外,crAss样噬菌体是肠道中最丰富的噬菌体[49],而在第1组的肠道病毒组中,感染拟杆菌的crAssphage是两个种族中最丰富的病毒物种,在白人中显着高出1.2倍。在第2组,粪杆菌噬菌体是所有个体中最丰富的噬菌体物种,但种族之间没有显着的丰度差异。总体而言,4,423个(28.8%)病毒群中的1,272个预计将感染队列1中的85个细菌属。在第2组中,2,971个(28.4%)中的845个预计会感染64个细菌属。
 
在第1组,当计算研究当天时,在2个种族之间检测到11个显着不同的病毒属(P罗斯福<0.05,LinDA,S8 Data),8在白人参与者中含量更高,其中1种独特的噬菌体预计会感染Paraprevotella。此外,3种在黑人参与者中更丰富,其中2种噬菌体预计会感染黑人参与者特有的Anaerobutyricum和Coprobacter。在这两个队列中观察到的最大折叠变化是Veillonella属的噬菌体,该物种在队列1中的黑人个体中丰富了1,281倍,并且特定于队列2中的黑人个体。
 
在队列2中,当考虑研究日时,在种族间鉴定出6个差异丰富的属(P罗斯福< 0.05, LinDA, S8 Data)。Coprobacter是队列之间唯一一致的发现,对队列1中的黑人个体具有特异性,队列2的含量高出6.4倍。预测感染厌氧菌的单个噬菌体对黑人参与者具有特异性,而预测感染Phascolarctobacterium和Blastocystis的2种噬菌体对白人个体具有特异性。噬菌体中最大的差异是队列2中黑人个体中副杆菌噬菌体的13.4倍。
 
抗生素病史和激素避孕药的使用与微生物分类学和功能组成有关
虽然过去3个月内的药物使用是一项排除标准,但过去一年内抗生素的使用和采样时的激素避孕药的使用与微生物组变异独立相关(图3和S1数据)。基于组装分析的Bray-Curtis距离,过去一年内抗生素的使用占肠道和口腔微生物群落组成总方差的1.5%~7.9%(P<0.05,PERMANOVA边际平方和,图3和S1数据);COG和ARG与队列2中肠道样本中的抗生素使用相关,但在两个队列的口服样本中均未相关(PERMANOVA具有边际平方和,图3和S1数据);KEGG组成与两个队列中肠道样本中的抗生素使用相关(队列1:r2= 3.4%, P < 0.001;队列 2:r2= 8.3%, P < 0.001;PERMANOVA具有边际平方和,图3和S1数据),而CAZymes与两个队列中口腔和肠道样本中的抗生素使用无关(PERMANOVA具有边际平方和,图3和S1数据),这表明先前的抗生素使用会影响宏基因组的分类学和特定功能类别。由于抗生素的使用可能与种族相关,我们测试了队列1中抗生素使用的差异,发现组间差异不显着(P = 0.092,χ2= 2.8, χ2测试)。队列2的抗生素使用在种族之间没有显着差异(P = 0.969,χ2= 0.249, χ2测试)。激素避孕药的使用也与肠道变异有关,但与队列1中口腔微生物群落组成无关(队列1:r2= 5.1%, P < 0.001;队列 2:r2= 4.7%, P < 0.001;PERMANOVA与平方的边际和,图3和S1数据)。同样,功能的组成仅与肠道样本(即COG)的激素避孕药的使用显着相关(队列2:r2= 6.0%,P = 0.014,PERMANOVA与边际平方和,图3和S1数据),ARG(队列2:r2= 4.2%, P = 0.017, PERMANOVA 与边际平方和;图3和S1数据,CAZymes(队列1:r2= 3.2%, P = 0.044;队列 2:r2= 10.0%, P < 0.001;具有边际平方和的PERMANOVA,图3和S1数据)和KEGG(队列1:r2= 5.9%;队列 2:r2= 6.5%;P < 0.001,PERMANOVA与平方的边际和,图3和S1数据)。在任何一个队列中,激素避孕与种族都没有显着关联(队列1:P = 0.67,χ2= 0.18, χ2测试;队列 2:P = 1,χ2= 0, χ2测试)。来自两个队列的无组装分析支持抗生素使用和激素避孕药在微生物群落组合物上的使用的结果。
 
可遗传分类群出现种族关联
我们之前的分析揭示了几种肠道分类群,这些分类群基于美国肠道和人类微生物组项目的16S rRNA基因扩增子测序,在种族之间一致且显着地变化[17]。据报道,这些反复变化的分类群中的大多数是可遗传的,并且与人类遗传变异有关,这初步表明人类基因型可能导致与种族相关的变异。在这里,我们在两个队列的宏基因组数据集中发现了9个相同的细菌分类群,并测试了它们是否在种族之间也不同。成对丰度测试验证,队列1中9个口服分类群中有2个具有差异丰度(Veillonella属和Victivallaceae家族,P罗斯福<0.08,LinDA,S6表),队列2中9个肠道分类群中有2个具有不同的丰富度(Christensenellaceae和Rikenellaceae家族,P罗斯福< 0.05, LinDA, S6 Table).队列2中发现的2个家族在黑人受试者中具有较高的丰度,包括Christensenellaceae家族,它是肠道微生物组中遗传性最高的分类群,并且较高的丰度与包括肥胖和炎症性肠病在内的几种健康特征呈正相关[50-52]。Rikenellaceae和Christensenellaceae家族的丰度较高与内脏脂肪组织减少和代谢状况更健康有关[53]。
 
成对丰度测试还首次显示,先前在肠道中发现的9个可遗传分类群中有2个在队列1的口腔微生物组中也具有差异性(P罗斯福<0.08,LinDA,S6表),尽管它们不存在于队列1参与者的肠道中。其中一个分类群Veillonella与牙结石[54]和吸烟呈正相关[55]。Veillonella属在队列1中的黑人参与者中较低,这与预计在两个队列中感染Veillonella属的纯化噬菌体的丰度显着增加有关(P罗斯福 <0.05, 林达)。因此,噬菌体的裂解活性可能驱动Veillonella丰度的降低。预测感染3个Veillonella spp.的噬菌体(Veillonella parvula,Veillonella sp. 3110和Veillonella sp. AF36-20BH)在黑人参与者中是独一无二的。高度可遗传的肠道分类群Christensenellaceae在唾液中没有差异丰富。在第2组队列中,没有发现可遗传的分类群在口腔微生物组中具有差异性(S6表)。
 
代谢组反映了两个种族的饮食变化
在饮食干预之前和之后对血浆和尿液代谢物的代谢组学特征进行采样,以代理种族与饮食的相对重要性。我们测试了种族之间饮食前后代谢物的测量子集,以确定它们是否与观察到的肠道微生物组差异平行。然而,代谢物的测量亚群在饮食之前或之后的种族之间似乎没有差异(图5)。由于“非靶向”代谢物组合的局限性,其仅代表所有血浆和尿液代谢物的一个子集,而不是全局代谢组,我们谨慎地解释,对于观察到的代谢组,种族之间没有观察到变化。然而,报道的代谢物只是来自各种已知和未知化合物中最丰富的代谢物。
 
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图 5. 饮食干预改变尿液和血浆代谢组。
 
对短期饮食前后代谢组学样本的单变量分析发现,队列1中总代谢物有180种显著变化,队列2中有152种代谢物(P罗斯福<0.05,威尔科克森签名等级测试)。两个队列(A,E)的饮食阶段或种族之间的总尿液代谢组组成均无显着差异(P罗斯福< 0.05,佩尔马诺娃)。在第1组,97/842尿液代谢物(D)在饮食期间显着变化,而在队列2中,80/835尿液代谢物(H)显着变化。两年间日粮期(I,M)间总血浆代谢组组成差异显著(P罗斯福< 0.05,佩尔马诺娃)。在队列1中,83/796血浆代谢物(L)在日粮阶段之间显着变化,而在队列2中,72/736血浆代谢物(P)显着不同。所有参与者和种族间组之间的成对欧几里得距离在队列中尿液(B,C,F,G)和血浆(J,K,N,O)显着变化(P <0.05,Wilcoxon秩和检验)。括号中的统计数据表示异常值参与者的去除(参见材料和方法,代谢组学分析)。上面按阶段和种族显示个体尺度丰度,并按超级途径排序。热图反映了队列匹配,颜色编码的点内所有显着变化的代谢物,并通过在每个超级途径中减少10倍的对数变化进行排序。圆圈表示在两个队列中都具有显着意义的代谢物;方块代表两个队列以及尿液和血浆中显着不同的代谢物。丰度对应于每个代谢物的缩放和转化强度值。有序代谢物、折叠变化和 p 值的关键可以在 S1 数据中找到。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.g005
 
鉴于使用这种方法量化全球代谢组的局限性,我们进一步研究了每个饮食阶段和队列中不同种族之间代谢物之间的效应大小和统计差异的大小。虽然许多代谢物在饮食的每个阶段都显示出种族之间的变化,但在个体水平或超通路类别(即肽,脂质,碳水化合物和氨基酸)上没有代谢物在两个队列中尿液或血浆中的种族之间有统计学差异(S4和S5 Figs以及S1数据和S7表)。
 
与微生物和病毒宏基因组形成一般对比的最一致结果是,饮食阶段与检测到的血浆代谢物(图5I-5K,5M-5O和S4)的组成变化有关,如果去除异常值,则与检测到的尿液代谢物的变化有关(图5A-5C,5E-5G,S4,S1和S9数据) 文件)。在研究的每个队列中独立观察到这种效应。为了鉴定因饮食干预而改变的个体代谢物,对干预前后样本的单因素分析共发现180种显着变化的代谢物,分别跨越队列1中尿液和血浆代谢组的11.5%(97/842)和10.4%(83/796)(P罗斯福< 0.05,Wilcoxon 符号秩测试,图 5 和 S1 数据)。同样,本研究第2组有152种代谢物发生显著变化,其中9.6%(80/835)的尿液代谢物和9.8%(72/736)的血浆代谢物(P罗斯福< 0.05,Wilcoxon 符号秩测试,图 5 和 S1 数据)。再次,我们警告说,这些代谢物代表了代谢组最丰富和最普遍的实体,因此排除了对饮食变化对代谢组的影响的全球解释。鉴于此,在尿液和血浆代谢组内,26和37种显着不同的代谢物分别发生在两个队列中。在这些跨队列测量的代谢物中,8种在尿液和血浆中均有显着变化。这8种代谢物反映了饮食限制,包括分别与动物蛋白质输入减少相关的咖啡因代谢途径(甲基黄嘌呤)和甲基组氨酸代谢途径(3-甲基组氨酸),以及葱类蔬菜的内含和代谢,包括大蒜和洋葱(蒜氨酸)。我们使用MetaboAnalyst将代谢物显着改变为KEGG化合物标识符[56],并根据KEGG人类代谢模型测试预期的途径利用率[57]。在队列1中,在2个途径(咖啡因代谢和组氨酸代谢)中检测到饮食后尿液代谢物显着降低(P罗斯福如前所述,<0.10,高几何测试,S8表中的表A和B),反映了受控饮食中咖啡和动物蛋白的去除。在队列2中未观察到这些途径,其中柠檬酸盐循环和丙氨酸,天冬氨酸和谷氨酸代谢途径在饮食后增加的代谢物中富集。这些代谢物可能与素食饮食中水果和蔬菜的增加有关,并表明通过柠檬酸循环能量代谢改变能量利用。在血浆中,两个队列中的咖啡因代谢途径均显著降低,第二年赖氨酸降解降低(P罗斯福< 0.10,超几何检验,S8 表中的表 C 和 D)。
 
讨论
在身体部位精确地解开塑造人类微生物组变异的因素仍然具有挑战性[2],并且是本研究的核心动机。微生物组变异不仅与广泛的因素相关,包括性别、年龄、健康状况、饮食等变量[2,16,58],而且随着多组和/或纵向分析被部署来捕获相互作用或相关的组学系统,解构这种变异变得越来越复杂,这些系统可能对解开健康和疾病至关重要[59-61]].与此相关的是,人类微生物组变异与美国健康差异相关的许多相同疾病有关[62,63],包括肥胖[64],糖尿病[64,65],结直肠癌[66],炎症性肠病[67],结核病[68]和牙周炎[63]。这些疾病还与肠道和/或口腔微生物组变异有关[69-74]。因此,随着通过社会,结构和治疗方法调节微生物组的能力获得兴趣和相关性,有必要仔细(i)对各种类型的多组和纵向变异进行分类,这些变异在种族之间可重复发生;(ii)解开与塑造系统生物学特征的健康差异相关的复杂社会,文化和地理因素。
 
这里的临床,多组和多种族研究建立在先前对种族相关微生物组变异的观察结果的基础上[14-17,75],以测试控制年龄,BMI,性别,地理和健康状况相匹配的参与者的饮食是否揭示了塑造种族间,多组分变化的影响。具体来说,我们探索了口腔和肠道微生物组和病毒组的变化,以及血液和尿液代谢组的变化,以响应素食干预健康,正常体重,生活在同一地区但因自我报告的种族而异的成年女性参与者。在这里,以前不是素食者的参与者被提供类似的素食营养成分,这些营养成分可以消除微生物组中的种族差异或没有影响,从而揭示习惯性饮食差异是否会影响种族相关的微生物组变异。
 
我们报告了3项主要发现:(i)微生物和病毒分类组成,微生物功能和个体分类群丰度中与种族相关的变异持续发生在共享的短期饮食之前,期间和之后;(ii)肠道中几个先前确定的可遗传分类群在种族之间表现出差异丰度(DA),尽管比以前描述的要少;(iii)与微生物组分类学和功能多样性相反,尿液和血浆代谢组在饮食干预方面有所不同。下面将进一步详细讨论结果和意义。
 
在共享饮食期间,人际和种族相关变异持续存在
在共享饮食干预期间,人际和种族相关变异持续影响肠道和口腔宏基因组以及纯化病毒组的分类学和功能变异。在队列1的219个丰富的微生物分类群和队列2的182个丰富的微生物分类群中,10.6%至49.5%来自肠道,0%至15.5%来自唾液,在种族之间丰度不同。同样,在102个分类肠道病毒属中,有13.7%在队列中因种族而异,这是美国第一份与种族相关的病毒组报告。同样,在宏基因组功能(包括COG,KO功能同源物,下面讨论的ARG和CAZymes)中观察到种族之间的差异。在15项使用植物性食物的饮食干预研究中,10项研究对微生物多样性的影响不大,其余5项研究的微生物群落组成没有显著变化[76]。与之前的工作表明,改用新的动物性饮食已被证明可以在短短2天内改变微生物组[28]类似,饮食差异(在素食干预之前,期间和之后)也与微生物组的分类学和功能变异有关。然而,在我们的研究中,饮食的效应大小适中,并且,由于我们研究中的每个人都接受了饮食干预,我们无法清楚地将饮食的相对较小的影响与微生物组组成和功能的日常变化区分开来。因此,结果表明,肠道和口腔宏基因组以及肠道病毒组的种族相关变异程度通常通过素食饮食持续存在。我们发现队列2中肠道和口腔微生物组的种族和ARG组成特征之间存在一致的关联(S1数据和图3)。
 
抗生素和异种生物是构建和改变人类肠道微生物组的重要因素[77];此外,肠道微生物组可能充当耐药基因的储存库,对健康差异和未来出现耐药病原体产生影响。事实上,抗生素暴露后肠道微生物组的改变可推动抗生素耐药性的演变、分类或宏基因组的变化和/或病原体定植或与疾病严重程度相关的复制增加[78]。有趣的是,在美国,抗生素的使用在各种族中并不相等,据估计,白人患者的抗菌药物处方填充量是其他人群的两倍[79]。在这项研究中,种族和抗生素使用之间没有一致的相关性。
 
在一个单一的地理位置内,种族与CAZyme组成有一种新颖而强烈的联系。我们确定了15个CAZyme类别,这些类别在两个队列中的黑人和白人个体之间在同一方向上具有不同的丰富性,并且130个KEGG途径注释在队列中复制了1个种族内的富集。有趣的是,在(N = 113)饮食干预期间,1个种族或另一个种族的KO比之前(N = 2)或之后(N = 15)要多得多,并且1个种族内的这些富集途径代表了通常与氨基酸代谢和氧化磷酸化能量产生有关的核心微生物功能。以前曾报道过人类口腔[80]和肠道微生物组在不同地理位置和生活方式中CAZyme和功能通路组成和多样性的差异[81,82]。此外,口腔微生物组的分类组成和功能能力受到近期饮食[83]和人类种群对特定食物资源适应性的强烈影响[84,85]。
 
可遗传的分类群与种族并不一致地联系在一起
在先前根据双胞胎和GWAS研究确定为可遗传性的9个肠道分类群中[50,51,86,87],并且表现出种族相关丰度变化的肠道分类群[14,17,19,20],2个队列1的唾液丰度显着不同,2个可遗传分类群在队列2的肠道丰度上显着不同。Christensenellaceae家族在我们的研究中在队列2中是可遗传的,值得注意的是,它是人类肠道微生物组中可遗传性最高的分类群,并且与包括肥胖和炎症性肠病在内的几种健康特征有关[50-52]。Christensenellaceae家族的成员通常是短链脂肪酸的产生者,这有助于其他微生物和人类粘膜上皮的生长[50,88]。先前报道的表现出遗传性的种族变化的微生物分类群可能是由功能互补性驱动的,在肠道生态系统中起着重要作用,并且与饮食实践中的历史种群水平差异有关。口腔和肠道部位之间存在相反的丰度关系的原因有很多,但是由于环境压力,人类对微生物丰度的控制或裂解性噬菌体的诱导的变化可能会有所帮助。例如,可遗传的类群如Veillonella在位点之间表现出显着的差异噬菌体丰度,使得当细菌属丰富时,噬菌体活性较低,反之亦然。在人类健康方面,Veillonella无法代谢常见的糖和典型的发酵能量来源,例如乳酸[89],这种关联可能与通过运动诱导的乳酸代谢转化为丙酸盐而与小鼠的表现有关[90]。在2个身体部位的宏基因组和病毒水平上,尽管共享饮食干预,但遗传性分类群的一小部分因种族而异。
 
在共享饮食干预期间,微生物组持续存在一致的社区级种族相关变异,这表明饮食以外的因素与种族相交对微生物组有影响,类似于最近其他研究种族、饮食和肠道微生物组变异的工作的结果[17,91,92]].因此,与种族共存或被种族所包含的其他几个因素可能有助于在我们的研究中观察到的肠道和口腔微生物组差异模式。种族可能包括生活方式、地理和祖先的差异,已知所有这些都会导致微生物组变异[50,93-96]。此外,种族与已知影响微生物组的其他社会和环境因素相交,例如社会经济地位、暴露于环境污染物和社会压力[11,97-100]。虽然其他研究显示,在控制共享地理位置时,与种族相关的微生物组变异[14,101,102],但很少有研究也控制饮食。在我们的研究中,祖先可能有助于一些与种族相关的变异,但很少有可遗传的分类群在两个队列中的数量一致不同。其他变异来源,如社会人口、社会、文化和环境因素,可能正在推动这里观察到的与种族相关的变异;然而,由于样本量和研究人群的具体特征,我们无法检查这些因素。
 
代谢模式反映了饮食,但不能区分种族
这项工作的一致趋势是饮食干预对微生物组和代谢组的差异影响,其中尿液和血浆代谢组的变化主导了肠道和口腔微生物组的变化,以响应饮食。相反,肠道和口腔微生物组的组成变异优先于种族之间的代谢组差异。虽然这些模式可能反映了身体部位特异性变异,但另一种解释是,虽然分类群和宏基因组性状在整个饮食中在种族群体之间始终存在差异,但基因表达可能对饮食输入更敏感,因为微生物组中的功能性储库可能响应于不同的输入而表达[103,104]].饮食诱导的报告尿液和血浆代谢物的丰度变化以及可用的注释的特征在于从植物来源(如大豆,大蒜和绿叶蔬菜)转向代谢物,而远离动物蛋白,咖啡和巧克力,这验证了对饮食干预的整体依从性。在多种族代谢组学研究中观察到植物性饮食的作用,其中粪便和血浆代谢组变异与习惯性饮食含量相关,这些含量在种族群体之间有所不同[105,106]。总体而言,这些结果表明饮食干预对代谢物的影响更为突出,仅检测到与种族相关的代谢物差异有限。
 
结论
最终,这项多种族,多组,饮食和纵向研究检查了受控素食饮食中年龄受控的女性参与者的口腔和肠道代谢组,血浆和尿液代谢组以及肠道病毒组。一个主要发现是,口腔和肠道微生物组以及肠道病毒组的种族相关宏基因组变异在饮食之前,期间和之后持续存在,而血浆代谢组以及较小程度的尿液代谢组通常随饮食而变化,并且总体上缺乏与种族的关联。这项研究提出了美国人群肠道病毒组种族特征的第一个证据。细菌和病毒类群中与种族相关的丰度差异也很常见,一些差异丰富的细菌类群以前被认为是可遗传的。总之,结果代表了对人类微生物组,病毒组和代谢组的个体,种族和饮食关联的对照检查。解开人类多样性中的微生物组多样性是潜在调节和/或预测可能有助于健康差异的发生和/或预防的社会和环境因素以及微生物组组成的重要必要条件。
 
材料和方法
人类参与者
本研究已获得范德比尔特机构审查委员会(IRB#: 171170)的批准,此前已在[46]的材料和方法中报道。简而言之,在任何研究程序之前,都获得了所有研究参与者的知情同意。38名年龄在18至40岁之间的成年女性参与者,17名黑人和21名白人,参加了这项研究,1名黑人参与者和1名白人参与者在完成研究之前退出。作者承认通过种族,祖先,社会和其他结构来定义种族的复杂性,并在这里使用自我报告的黑人和白人类别,因为这项工作不关注祖先,而是社会自我认同为非西班牙裔黑人或白人。
 
纳入和排除标准
健康女性(年龄18至40岁;BMI 18.5 至 24.9 kg/m2)被纳入研究,如果他们是参与者和父母双方自我宣布的单一种族(黑人非西班牙裔或白人非西班牙裔)。排除标准包括:慢性病、当前疾病/感染/炎症状态、烟草制品使用、吸毒、每周饮酒>2杯饮料、目前怀孕或哺乳、饮食限制/食物过敏(如果他们是素食主义者或纯素食者)、过去 3 个月内使用膳食补充剂,或者他们的体重在过去 3 个月内不稳定。
 
参与者招募和访问
参与者是从美国田纳西州纳什维尔的大地区招募的。所有参与者都提供了范德比尔特机构审查委员会批准的书面同意书。招聘工作在当地大学校园内进行;因此,参与者偏向于那些在当地学院或大学就读或工作的人,并不一定代表更广泛的纳什维尔人口。初次访问包括知情同意、医学背景筛查、生命体征(血压、脉搏、呼吸、体温、身高、体重)的测量以及第一轮唾液、尿液和血液样本的收集(具体方案见以下采样部分)。在最初访问范德比尔特人类营养中心时,提供了4天的素食(每天3餐和1份零食),以及肠道采样套件,手套和粪便捕手。范德比尔特人类营养中心提供的饮食干预的详细说明先前已在[46]的材料和方法中报道过。然后要求参与者在正常饮食中提供2天的粪便样本,在收集粪便样本的同时食用提供的饮食4天,然后在收集粪便样本后恢复正常饮食2天。在此期间结束时,参与者返回范德比尔特人类营养中心,在那里收集了最后一组口服唾液,尿液和血液样本。填写问卷以使用一次初始预调查收集个人元数据,收集每个粪便样本的每日调查,并进行后调查以获取参与者反馈。所有个人或可识别信息都存储在范德比尔特的安全REDCap临床试验系统(https://redcap.vanderbilt.edu/)中,调查问题由范德比尔特机构审查委员会批准。
 
采样
研究参与者使用OMNIgene口服试剂盒(DNA Genotek)自行收集唾液样本。所有样本都是在参与者访问范德比尔特人类营养中心的早晨收集的,用于饮食前后的时间点。参与者被要求在采样前12小时内避免刷牙,使用牙线和使用漱口水。参与者被要求在采样前30分钟内避免进食,饮水或嚼口香糖。在采样时,参与者被要求洗手并用清水漱口。排出水冲洗一分钟后,参与者将新鲜唾液吐入OMNIgene口服收集漏斗到指定的填充线并关闭盖子以引入稳定溶液。最后,将收集管密封并摇动10秒或更长时间,以在稳定溶液中使样品均质化,然后提交给研究小组储存在-80°C的冰箱中。
 
研究参与者使用Zymo DNA / RNA Shield粪便收集管自行收集粪便样本。参与者被指示从当天的第一次排便中收集样本。参与者被要求洗手并戴上手套,然后将粪便捕手放在马桶对面以捕捉粪便样本。将粪便沉积在粪便捕集器上后,指示参与者使用DNA / RNA Shield粪便收集管中的勺子收集一小(约1克)样品,立即浸入10mL稳定溶液中并用手摇匀混合,然后将粪便捕集器和剩余的粪便冲洗到马桶中。将收集勺重新连接回收集管中,并剧烈摇动30秒,以用DNA / RNA Shield溶液彻底匀浆样品。样品在室温下储存,直到研究后参与者访问范德比尔特人类营养中心,在那里所有样品被送回研究人员并储存在-80°C的冰箱中。
 
微生物宏基因组学测序和分析
提取和宏基因组学文库制备的所有步骤均在SterilGARD III Advance-Class II生物安全柜中进行。在每次使用之前,用70%乙醇彻底清洁机柜内部,并在紫外线照射下放置至少15分钟。在生物安全罩外,从未打开过样品管。用70%乙醇彻底清洁Eppendorf 24位离心机(ID 5424),并在所有提取过程中留在生物安全罩中,以尽量减少进出烟罩的移动。
 
使用ZymoBIOMICS DNA / RNA Miniprep Kit(Cat. No.R2002)根据制造商的说明。DNA质量和数量是使用Nanodrop(Thermo Fisher;马萨诸塞州沃尔瑟姆)和Qubit(BioTek;Winooski, VT),分别。接下来,我们遵循了Nextera DNA Flex文库制备试剂盒(Illumina,San Diego,CA)的协议。将样品汇总在等摩尔部分,并使用高灵敏度生物分析仪进行评估。使用Illumina NovaSeq仪器(Illumina,San Diego,CA)对池化库进行测序,并具有150 bp的配对端读取。队列 1 的测序共产生了 19 亿次读取,相当于每个样本平均 1280 万次配对端读取(不包括对照组)。队列 2 的测序共产生了 25 亿次读取,相当于每个样本平均 1650 万次配对端读取(不包括对照组)。原始读取使用具有默认设置的TrimGalore [107]进行修剪。平均而言,0.038%的读取在队列1中被过滤掉,0.026%的所有读取在队列2中被过滤掉。为了删除人类读数,我们使用Bowtie2 [108]将过滤后的序列与人类参考基因组hg38对齐。在第1期队列中,口腔和肠道宏基因组中的平均比例分别为60.1%和1.6%是人类起源的。在第2期队列中,口腔和肠道宏基因组的平均比例分别为64.11%和0.31%。由于人类DNA污染,来自队列1的3.32亿次读取和来自队列2的3.27亿次读取被删除。来自同一受试者的所有肠道或口腔宏基因组分别使用MEGAHIT进行合并[109]。来自所有参与者的最小重叠群长度为1,000 bp的程序集被编译为重叠群数据库。在第1组,共获得1,906,413个重叠群,平均N50为7,673,最大长度为634,712 bp,总碱基为7,480,162,758。在第2组中,共获得1,954,358个重叠群,平均N50为7,753,最大长度为675,835 bp,总碱基为7,679,497,031。根据Hillmann及其同事的建议,从下游分析中省略了队列1和3个宏基因组中的7个宏基因组,其读数少于0.5百万次[110],从而产生了225个粪便样本和72个唾液样本。一些参与者没有为研究的每一天提供粪便样本。然后使用BWA [111]和SAMtools [112]将干净的读取映射到重叠群数据库。使用Kaiju [-a greedy -e 3 -E 0.00001] [113]对重叠群进行分类学注释。还使用Prokka[114]对重叠群进行COG筛查。对于ARG和CAZymes,我们首先在宏基因组模式下使用Prodigal预测了重叠群的开放阅读框架[115]。随后,在HMMER v3.2.1 [47]中使用hmmscan [—cut_ga]对Resfams [48]中使用hmmscan [—cut_ga]对ARG进行了注释。使用 hmmscan 对从 dbCAN2 和 PFAM 构建的自定义 CAZyme 系列进行 CAZymes 注释,e 值的截止值为 1 × 10−15和覆盖率 0.35 [116]。功能丰度通过总注释序列归一化。
 
对于无装配体验证分析,使用KneadData(v.0.9.0)修剪原始序列并进行质量过滤。使用HUMAnN(v3.0.0.alpha.4)进行分类学和功能分析[117]。使用ShortBRED [118]和综合抗生素耐药性数据库(CARD)(https://card.mcmaster.ca/)用ARG注释质量过滤的序列。
 
病毒宏基因组学测序和分析
如前所述,使用CsCl梯度超速离心法纯化队列1和105份粪便样本的109和105份粪便样本的病毒颗粒[119]。简而言之,悬浮液在通过0.22-μm过滤器过滤之前剧烈涡旋10分钟。然后将滤液上样到CsCl梯度(1.3,1.5,1.7g / mL)上,并在60,000×g下旋转3小时以分离病毒颗粒。然后收集1.3至1.5g / mL级分,用20%体积/体积氯仿处理以除去细菌囊泡,并在37°C下暴露于2 U / μL DNase I 3小时以去除病毒颗粒中的游离DNA。3小时后,用终浓度为20 mM的EDTA淬灭酶促反应,并使用QIAamp MinElute病毒旋转试剂盒(Cat. No. 57704)提取病毒颗粒内的DNA。
 
DNA质量和数量是使用Nanodrop(Thermo Fisher;马萨诸塞州沃尔瑟姆)和Qubit(BioTek;Winooski, VT),分别。接下来,根据制造商的协议,使用Nextera DNA Flex文库制备试剂盒(Illumina,San Diego,CA)制备文库。将样品汇总在等摩尔部分,并使用高灵敏度生物分析仪进行评估。使用Illumina NovaSeq仪器(Illumina,San Diego,CA)对池化库进行测序,并具有250 bp的配对端读取。
 
测序共产生812,878,630次读取和493,367,555.00次,相当于队列1和2中每个参与者样本的平均890万次(±920万次)和560万次(±540万次)配对末端读取。原始读取使用具有默认设置的 Trimmomatic 0.31 [120] 进行修剪。为了过滤所有人类读数,所有修剪过的读数都使用Bowtie2 [108]映射到人类参考基因组hg38。来自同一受试者的所有宏基因组分别使用MEGAHIT进行联合组装[109]。利用VirSorter [121]鉴定每个组装体中的病毒,并且仅保留1类和2类中的病毒进行分析。从分析中去除短于5,000 bp的重叠群,并将剩余的病毒重叠群编译为重叠群数据库。正如Hillmann及其同事(110)建议的那样,下游分析中省略了读数小于50万次的宏基因组(110),导致每个队列86和79个粪便样本。然后使用BowtieBatch和Read2RefMapper [122]以默认设置将干净读取映射到从头开始的重叠群数据库。使用CAT对重叠群进行分类学注释[123]。还使用Prokka[114]对重叠群进行COG筛查。对于ARG和肽聚糖酶的注释,我们首先在宏基因组模式下使用Prodigal预测了重叠群的开放阅读框架[115]。随后,在HMMER v3.2.1 [47]中使用hmmscan [—cut_ga]对Resfams [48]中使用hmmscan [—cut_ga]对ARG进行了注释。使用hmmscan对CAZyme家族进行肽聚糖酶注释,e值的截止值为1×10−15和覆盖率 0.35 [116]。
 
微生物和病毒宏基因组分析
所有数据分析均在R(https://www.r-project.org/)中完成。在菌株水平上使用阿多尼斯2函数在素食[124]中使用adonis2函数在微生物组上进行排列多变量方差分析(PERMANOVA)与(perm = with(data,how(nperm = 999,blocks = Day))在微生物组上进行排列多变量方差分析(PERMANOVA)。由于每个人每天只采样一次,因此选择该模型设计以同时控制个体和饮食干预阶段内的重复测量。例外情况是个体身份和饮食干预阶段影响的模型测试,其中两个术语都包含在模型中。使用平方边际和(by = “margin”)的 adonis2 函数来确保模型中因子的顺序不会影响分配给它们的方差比例。除了系统发育树之外,所有数字都是在ggplot2中生成的。生成基于布雷-柯蒂斯距离的非度量多维尺度(NMDS)受戒图,以可视化微生物组和功能性状的差异。DA分析在MicrobicomeStat R包(v1.1)[125]中对线性混合效应模型进行LinDA功能:linda(分类群,meta,公式='〜种族+抗生素使用+激素避孕+(1|天);zero.handling = 'pseudo-count', feature.dat.type = 'count', prev.filter = 0, is.winsor = TRUE, outlier.pct = 0.03, p.adj.method = “BH”, alpha = 0.05).
 
从NCBI普通树中获得包含丰富分类群(至少1个肠道或唾液样本中>1%丰度)的系统发育树。交互式生命之树[126]用于绘制系统发育树上的热图。
 
肠道微生物宏基因组KEGG功能分析
具有多重检验校正的双向威尔科克森秩和检验(P罗斯福<0.10)在每个时间段(之前,期间和之后)对重叠群组装的KO的相对丰度进行。在队列中比较每个时期的重要KO,以确定在两个队列中同一种族中明显更丰富的KO,以便手动注释。
 
代谢组学分析
如前所述,Metabolon(Metabolon,莫里斯维尔,美国北卡罗来纳州)通过其全球代谢组学分析平台对血浆和尿液代谢物进行商业测定[46]。对血液和尿液进行分馏,采用反相超高效液相色谱-串联质谱法,采用正负离子模式电喷雾电离,采用亲水相互作用色谱法进行分析。然后,Metabolon通过与其化学标准品和未知物库的比较来鉴定测量的化合物。在血浆和尿液样本中分别鉴定出796和842种代谢物。使用曲线法下的面积量化原始峰强度。在统计分析之前,原始强度数据是中位数缩放的,自然对数是变换的。缺失的强度值被归因为每个代谢物的最低现值。对于主成分分析(PCA),样品是正常的缩放,并且去除了方差为零的代谢物。R(https://www.r-project.org/)用于执行所有统计分析。使用素食包装中的阿多尼斯函数[124],PERMANOVA用于测试全局和类代谢组,使用欧几里得距离进行999个排列。MetaboAnalystR软件包(2.0.1)[56]中的工具在自定义R脚本中使用,以在饮食前后对每个参与者的代谢物进行配对的非参数测试(连续变量的Wilcoxon秩和测试)并生成绘图。使用KEGG与测量的代谢物相关的KEGG化合物ID来确定途径富集。Ggplot2还用于生成代谢物图。由于在饮食分析期间识别了成对行驶距离的异常值(图5),因此在队列1,饮食后组中,1个白人个体被作为异常值删除。同样,在饮食分析后,从队列2中删除了1个白人和1个黑人个体。括号中的统计数据表示根据大于第三个四分位数 + 1.5 * IQR的距离,从每个队列中移除节食后阶段的异常值参与者。
 
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S2 数据。 营养素摄入量(千卡标准化)。
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S3 数据。 微生物组序列摘要。
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S4 数据。 具有布雷-柯蒂斯相异性的β色散的置换成对检验。
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S5 数据。 KEGG同源途径富集跨种族和功能注释。
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S6 数据。 酶类别。
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S7 数据。 种族之间无组装的微生物组差异丰度。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s007
 
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S8 数据。 种族之间的肠道病毒组差异丰度。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s008
 
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S9 数据。 饮食干预后的重要代谢物。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s009
 
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S1 图 VMI研究的招聘海报。
参与者通过范德比尔特营养中心招募(n = 38),2018年有19名参与者完成抽样,2019年有17名参与者完成抽样。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s010
 
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S2 图 2个种族之间的碳水化合物活性酶(CAZymes)(基于组装的分析,未配对的Wilcoxon秩和测试,用于多重测试校正的FDR方法)。
(A)队列1中的肠道微生物组CAZymes。(B)队列1中的口腔微生物组CAZymes。(C)队列2中的肠道微生物组CAZymes。(D) 队列 2 中的口服微生物组 CAZymes。(E)队列1中的肠道病毒蛋白聚糖酶。(F)队列2中的肠道病毒蛋白聚糖酶。此图背后的数据可以在 S1 数据中找到。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s011
 
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S3 图例 队列1中口腔和肠道核心类群之间的关联(219个分类群达到或高于属水平)。
三角形表示唾液中含量更高的分类群(n = 69);圆圈表示肠道中含量更高的分类群(n = 150)。r和p值基于219个口腔和肠道分类群所有样本的平均丰度之间的Spearman相关性。此图的基础数据可在 S1 Data 中找到。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s012
 
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S4 图 由于饮食,血浆代谢组显着变化,而尿液代谢组保持不变。
尿液和血浆中正常鳞片代谢物的 PCA,阴影区域的可信区间为 95%。统计基于具有欧氏距离的多变量方差置换分析 (PERMANOVA)(以阶段为单个因子,排列 = 999)。种族之间或饮食方面没有尿液代谢组差异。两年的血浆代谢组反映了所有参与者的总代谢物组成的饮食干预,种族之间没有差异。此图的基础数据可在 S1 Data 中找到。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s013
 
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S5 图例 饮食前后种族之间的血浆和尿液代谢物没有显着差异。
火山图比较了在尿液和血浆中测量的饮食前后黑人:白人个体的代谢物。垂直虚线表示折叠变化 (FC) 为 1。水平虚线表示非参数威尔科克森秩和检验(FDR <0.05)后的统计显著性。此图的基础数据可在 S1 Data 中找到。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s014
 
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S1 表。 参与者分布,社会脆弱性指数评分,微生物宏基因组样本以及习惯性和研究饮食的营养概况。
(A)组和队列之间的基线参与者差异。(B) 族裔和个人之间的社会脆弱性指数分数。(C)参与者和微生物宏基因组样本的分布。(D) 习惯饮食和研究饮食营养状况差异引起的变异。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s015
 
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S2 表。 个性占微生物组变异的大多数。
(A) 基于大会的分类法;(二)无组装分类法;(C) 基于装配的COG类别;(四)免组装的COG成分;(E) 基于装配的ARG类别;(F) 无组装的抗逆转录病毒药物组合物;(G)基于组装的CAZymes类别(肽聚糖酶用于肠道病毒体);(八)基于组装的KEGG成分;(一)免组装的KEGG组合物;(J)饮食各阶段之间的组内差异,使用来自Bray-Curtis异性的β分散体的排列成对测试;(K)饮食各阶段之间的组间差异,使用来自Bray-Curtis异性的β分散体的排列成对测试。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s016
 
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S3 表。 来自无组装分析的两个队列中与肠道和口腔微生物组相关的因素。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s017
 
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S4 表。 组分散的多变量均匀性导致肠道和口腔微生物组肠道病毒组。
(A) 来自基于装配的分析的第1组;(B)来自基于装配的分析的第2组;(三)来自无装配分析的队列1;(四)来自无装配分析的第2组;(五)两个队列均来自无装配分析。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s018
 
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S5 表。
基于(A)基于组装的分析和(B)无组装数据的两个队列中,α多样性(香农多样性指数)对饮食干预的反应是稳定的。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s019
 
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S6 表。 饮食干预中2个种族之间口腔和肠道微生物组的可遗传分类群的种族差异对比(基于组装的分析,FDR <0.05,LinDA)。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s020
 
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S7 表。
按种族分析尿液(A)和血浆(B)超通路。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s021
 
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S8 表。 代谢组途径分析。
(A) 第1组尿液;(二)队列2尿;(C)队列1血浆;(四)血浆2组。
 
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001758.s022
 
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确认
这项工作部分是利用田纳西州纳什维尔范德比尔特大学高级计算研究与教育中心的资源进行的。我们感谢Eric Skaar对手稿以前版本的反馈。
 
引用
1.Coyte KZ, Schluter J, Foster KR.微生物组的生态学:网络,竞争和稳定性。科学。2015;350(6261):663–6.Epub 格式 2015/11/07.pmid:26542567.
查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索
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