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植入后左心室流量数值模型的验证、验证和不确定性量化计划的设计与执行-杂志期刊论文
发布时间:2022-06-14 09:45:21  来源:  【 】   浏览:

植入后左心室流量数值模型的验证、验证和不确定性量化计划的设计与执行-杂志期刊论文发表 阿方索•康斯坦丁·布塔科夫,比阿特丽斯·埃古兹基察,理查德•格雷,凯伦•梅-纽曼,普拉斯·帕特马纳坦,维武,马里亚诺·巴斯克斯 出版日期: 2022年06月13日 抽象 背景 左心室辅助装置(LVAD)是植入式泵,可作为严重心力衰竭患者的生命支持疗法。尽管提高了生存率,但LVAD治疗仍可带来重大并发症。特别是,左心室(LV)中LVAD引入的血流畸变可能诱发血栓形成。虽然以前的工作已经使用数值模型来研究多个变量对左心室内停滞区域的影响,但从未执行过全面的验证分析。这项工作的主要目标是提出LV-LVAD系统的模型,并设计和遵循基于ASME V&V40和V&V20标准的验证,验证和不确定性量化(VVUQ)计划,以确保可靠的预测。 方法 用于验证模拟的实验是SDSU心脏模拟器,这是心血管系统的台式模型,可以模拟心脏LVAD系统的多种操作条件。数值模型基于BSC内部数值建模平台Alya。Alya 在可变形心室中使用任意拉格朗日-欧拉 (ALE) 公式求解纳维-斯托克斯方程,包括压力驱动瓣膜、动脉输出的 0D Windkessel 模型和通过动态压力-流性能曲线建模的 LVAD 边界条件。所设计的VVUQ计划涉及:(a)风险分析和相关的可信度目标;(b) 验证阶段,以确保数值解程序的正确性;(c)敏感性分析,以量化输入对四个目标量(QoIs)(平均主动脉根流量,最大主动脉根流量,平均LVAD流量和最大LVAD流量)的影响;(d) 使用包括极端操作条件的六个验证实验进行不确定性量化。 结果 数值代码验证测试保证了求解过程的正确性,数值计算验证显示了网格收敛指数(GCI)95%<3.3%。在灵敏度分析期间获得的总Sobol指数表明,射血分数,心率和泵性能曲线系数是分析QoI最具影响力的输入。闵可夫斯基范数用作不确定性量化的验证度量。结果表明,与极端情况相比,中点情况具有更准确的结果。模拟的总计算成本超过100[核心年],在Marenostrum IV超级计算机中大约三周的时间内执行。 结论 这项工作详细介绍了LV-LVAD系统的一个新颖的数值模型,该模型由按照公认的国际标准创建的VVUQ计划的设计和执行提供支持。我们提出了一种方法,证明根据ASME标准严格的VVUQ是可行的,但计算成本高昂。 作者摘要 在对新开发的医疗器械进行监管评估期间,制造商提供该器件的安全性和有效性证明。从历史上看,监管机构已经接受台架实验,动物实验和人体试验作为证据来源。但随着研究问题变得越来越复杂,用经典方法找到可靠的答案变得越来越困难。数值模拟为监管过程打开了一扇新的大门,有望解决这些新的复杂问题。但是,仿真与实际应用存在根本性的脱节。虽然大多数仿真都是确定性的,但工程应用有许多不确定因素。此外,由于所采用的假设和数值近似,数值模型本身可能会引入较大的不确定性。如果不直截了当地估计预测中的全部不确定性,决策者将不明智。最近发布的标准,如ASME V&V40,提供了一种结构化的方式,为仿真结果提供可信度证据。这种可信度证据得到了对数值模型实现的彻底检查以及与物理实验的定量比较的支持。本手稿展示了一个端到端的示例,用于按照ASME V&V40标准设计和执行验证,确认和不确定性量化(VVUQ)。 引文: Santiago A,Butakoff C,Eguzkitza B,Gray RA,May-Newman K,Pathmanathan P等人(2022)为LVAD植入后左心室流动数值模型设计和执行验证,验证和不确定性量化计划。PLoS计算机生物学18(6):e1010141。https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141 编辑 器: Andrew D. McCulloch,加州大学圣地亚哥分校,美国 收到: 2021年11月12日;接受: 四月 26, 2022;发表: 六月 13, 2022 这是一篇开放获取的文章,不受版权保护,任何人都可以出于任何合法目的自由复制,分发,传播,修改,构建或以其他方式使用。该作品在知识共享CC0公有领域奉献下提供。 数据可用性: 该仿真软件可作为UEABS(https://repository.prace-ri.eu/git/UEABS/ueabs)的一部分提供。该存储库包括下载、编译和测试用例,其中包含有关 Alya 标记的详细信息。Dakota 6.12 可在 Dakota 的官方网页 (https://dakota.sandia.gov/)上找到,包括下载、编译和使用说明。六个验证点、案例几何形状和网格的实验时间信号可在公共存储库(https://doi.org/10.17605/OSF.IO/U7Z6V)上找到。 资金: 该项目部分由FDA关键路径计划资助,并被任命为科学与工程实验室办公室生物医学物理部的研究参与计划,设备和放射健康中心,美国食品和药物管理局,由橡树岭科学研究所管理,以及通过美国能源部和FDA与RAG之间的机构间协议进行的教育。MV和AS承认CompBioMed2项目(H2020-EU.1.4.1.3.3)的资助。授权号:823712),SilicoFCM(H2020-EU.3.1.5。赠款编号:777204)和NEOTEC 2019 - “Generador de Corazones Virtuales”(“Ministerio de Economía y competitvidad”,EXP - 00123159 / SNEO-20191113)。AS工资部分由托雷斯·克维多计划下的“经济和竞争部门”(拨款编号:PTQ2019-010528)资助。CB工资部分由托雷斯·克维多计划(拨款编号:PTQ2018-010290)资助。资助者在研究设计,数据收集和分析,出版决定或手稿准备方面没有任何作用。 竞争利益: 我已阅读该期刊的政策,本手稿的作者具有以下相互竞争的利益:AS,MV,BE和CB担任美敦力PLC与美敦力HVAD相关的顾问。KMN和VV正在对Abbott,Inc进行一项关于Abbott的HeartMate III的研究。RG和PP需要包括以下声明:“提及商业产品,其来源或与此处报告的材料相关的使用不应被解释为美国卫生与公众服务部对此类产品的实际或暗示认可”。 介绍 仅在美国,就有500多万人患有心力衰竭(HF),每年诊断出∼100万新病例[1]。心脏移植是D期[2]期患者中10%的推荐治疗方法。尽管如此,每年只有2000个器官可用于移植[3],仅够这些患者中的0.4%。有限的器官可用性使得左心室辅助装置(LVAD)治疗成为其余99.6%患者的主要治疗方法,1年生存率为∼90%[4]。 LVAD植入后的死亡率和HF状态主要与左心室卸载效率低下以及右心室功能不全和持续存在[5]和卒中有关[6]。LVAD速度的优化通常用于植入后的患者,并进行斜坡研究。对心脏几何形状和功能进行经胸超声心动图测量,同时在很宽的范围内缓慢增加LVAD速度[7]。通过平衡总心输出量、左心室(LV)卸载效率和保持血流搏动来选择最终泵速[5]。从标准超声检查可评估几个变量,包括左心室舒张末期尺寸、左心室收缩末期直径、主动脉瓣 (AoV) 打开频率、瓣膜反流程度、右心室 (RV) 收缩压、血压和每次速度设置下的心率 (HR)。此外,还记录了LVAD泵的功率,脉动指数和流量。对于Thoratec HeartMate II,斜坡速度协议从8k[rpm]的速度开始,每2分钟增加400[rpm]增量,直到达到12k[rpm]的速度。随着LVAD速度的增加,LV体积减小,AoV打开的频率和流量脉动率也随之降低。在较高的LVAD速度下过度左心室卸载会增加对右心的需求,导致三尖瓣反流,还可能产生吸引事件,从而破坏流入LVAD流入套管的流量。 LVAD速度选择的临床实践首先确保血流动力学与生活相容,例如平均动脉压大于65 mmHg [7],最小心脏指数为3.6×10−6[毫秒](2.2[升/分钟/米2])的体表面积(BSA)[5]为了优化左心室卸载,室间隔位置不应向左或向右弯曲。如果满足这些条件,则选择LVAD速度,以实现间歇性AoV打开,同时保持不超过轻度二尖瓣反流或主动脉瓣功能不全[8]。从头开始LVAD患者的AoV功能不全发展与缺乏AoV开放有关。有趣的是,AoV功能不全发生在大多数LVAD患者中(66%),其AoV在支持期间保持闭合,但很少(8%)发生在AOV定期打开的患者中[7]。 患者特定的LVAD速度校准对于确保适当的心血管支持和最小化与长期支持相关的不良事件的频率非常重要。然而,由于不合理的费用和不便,在植入后第一个月后不会常规进行斜坡回声研究。一种根据受试者特征预测心输出量和主动脉瓣开启的计算工具可以减少斜坡研究要求,并有助于长期所需的速度调整,甚至支持有助于恢复的速度调整范式。由于LVAD是一种对患者具有高风险的生命支持疗法,因此美国食品和药物管理局(FDA)在批准其商业化之前将其列为最详尽的控制水平(III类)。因此,使用计算模型来预测这些设备的行为或指导设计决策时,应伴有严格的验证过程,以确保可靠的结果。验证计算模型本身就是一个完整的挑战,但最近发布的指南解决了这个问题。 虽然科学计算的复杂程度有了非凡的提高,但模拟和实际应用之间存在根本性的脱节。虽然大多数仿真都是确定性的,但工程应用有许多不确定性来源,这些不确定性源于许多来源,例如受试者变异性、初始条件或系统周围环境。此外,由于采用的假设和数值近似,数值模型本身可能会引入较大的不确定性[9]。如果不直截了当地估计预测中的全部不确定性,决策者将不明智。为了解决这个问题,已经发布了多个工业指导标准,如美国机械工程师协会(ASME)V&V代码[10-12]。 涉及多种LVAD因素的广泛建模研究,如心室大小[13],插管植入位置[14],植入深度[15-17]或角度[18],但没有一个提供可信度证据,如最近的ASME V&V40 [11]所示,也没有AMSE V&V20[12]指导。]这是10多年前开发的,用于证明计算流体动力学(CFD)模型的可信度。其原因是,这种验证需要将仿真结果与台架或动物实验测量结果进行彻底比较,并执行数百次数值模型,这涉及大量的计算成本。 据我们所知,这是第一篇描述如此全面的计算LVAD设置并使用ASME验证,确认和不确定性量化(VVUQ)标准来设计和执行VVUQ计划的论文。虽然我们的最终目标是预测左心室内停滞生物标志物,但本文的重点是数值模型的可信度评估。这份手稿的贡献结合了: 使用单向流固耦合(FSI)和0D主动脉阻抗模型(如[16]所示)的可变形心室数值模型。 一种用于二尖瓣和主动脉瓣的新型压力驱动瓣膜模型。 LVAD 边界条件的动态压力-流(也称为 H-Q)性能曲线。 按照ASME V&V40和V&V20标准设计和执行的VVUQ计划[11,12]。 一组验证指标,用于量化模拟和实验之间的差异,并描述主动脉瓣流量和总心输出量。 关于命名法的说明 “模型”和“实验”这两个词可能适用于更复杂的系统(例如动物,工作台或数值模型/实验)的任何更简单的表示。为简洁起见,除非另有说明,否则我们将基准模型/实验简称为“实验”,并将数值模型/实验称为“模拟”。 方法 台式型号说明 实验是用圣地亚哥州立大学(SDSU)的心脏模拟器(CS)进行的,如图1所示。该CS是心脏和循环系统的模拟循环回路,具有顶端植入的LVAD(Abbott HeartMate II),之前已在[19,20]中报道过。它涉及基于理想几何形状的扩张左心室的透明模型,浸入充满水的水箱中,并连接到模拟体循环的外部循环回路。水箱是完全防水的,因此当柱塞泵产生负压时,左心室膨胀到舒张末期容积(EDV)。所使用的低压由铂金固化硅橡胶制成(杨氏模量E = 6.2×105[Pa] 在 100% 伸长率和 P 的极限拉伸强度下麦克斯= 5.52×106[Pa] 在 400% 伸长率下)。猪瓣既用于主动脉位置(26[mm] 美敦力305Cinch)和二尖瓣位置(25[mm] 6625 Carpentier Edwards Bioprosthesis)。Tygon管(直径16[mm])取代了HeartMate II流出移植物,并以90[°]角度连接到主动脉根部远端约15[mm]。循环流体是粘度匹配的血液类似物,由40[%]甘油组成(粘度μ = 3.72×10−3[帕斯−1]在20[°C])和盐水[21]下。通过对左心房(LA)使用大型开放式储液槽来实现恒定的二尖瓣压力,通过研究保持LA压力恒定。由部分夹紧的卡套管和顺应室组成的流体回路用于物理表示和调整体循环。该电路可以用一个 3 元 Windkessel 模型在数学上表示,其中 , , 遵循 [22] 中的方法。这种循环系统的集总表示允许在数值模型中表征出口边界条件。 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 1. 最左侧:实验设置示意图。 LA:左心房,MV:二尖瓣,AV:主动脉瓣,Ao:主动脉瓣。流量和压力传感器分别以蓝色和红色表示。车身集总系统随后以三元Windkessel模型为特征,参数为Rp、Rs和 Cp.中心:从台式实验中提取的变量,以创建模拟并解决不确定性量化(UQ) 问题。最右边:仿真示意图,包括边界条件的集总模型。测得的P洛杉矶施加在二尖瓣中。测量的 Rp、Rs和 Cp用于主动脉瓣输出端的三元件Windkessel边界条件。检索和测量的H-Q曲线用作LVAD流出的动态边界条件。台式活塞动力学用作可变形低压几何体的边界条件。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g001 在舒张期间,硅氧烷心室扩张,允许从心房填充液体。在收缩期间,心室被压缩,通过主动脉瓣排出液体。通过这个过程,LVAD不断从LV中提取液体。如果 LVAD 速度足够高,主动脉瓣在收缩期保持血流动力学闭合。 主动脉总流量 Q断续器使用跨音速 TS410 20PXL 钳式流量计(分辨率:8.3×10 进行测量−7[米3/s] (50[毫升/分钟]),最大零点偏移量:5×10−9[米3/s] (0.3[毫升/分钟]),绝对精度:10[%])。LVAD 流量 Q瓦德使用跨音速TS410 10PXL流量计测量(分辨率:1.6×10−7[米3/s] (10[毫升/分钟]),最大零点偏移量:1.0×10−9[米3/s] (0.06[毫升/分钟]),绝对精度:10[%])。主动脉瓣流量 Q坳计算公式为 Q奥夫 = Q断续器− Q瓦德.左心室和主动脉根部的压力用两个 Icumed TranspacIV 测量(灵敏度:666.65[Pa](5[mmHg]) ±1%,零偏移:3333.3[Pa] (25[mmHg]))。使用ADinstruments Powerlab DAQ设备(采样频率:200[Hz],阻抗1[MΩ]@1[pF],分辨率:16[位])放大收集信号,并使用ADInstruments LabChart版本:1.8.7进行处理。[23]. 两种跳动模式和三种泵速用于六个验证实验(在验证点和范围部分前面介绍)。跳动模式 22[%]@68.42[bpm] 的 EF = 22[%],HR = 68.42[bpm],收缩期容积 (ESV) = 180.0×10−6[m3](180[厘米]3]) 和 EDV = 230.0×10−6[米3](230厘米3]).跳动模式 17[%]@61.18[bpm] 的 EF = 17[%],HR = 61.18[bpm],ESV = 180.0×10−6[米3](180[厘米]3]) 和 EDV = 216.86×10−6[米3](216.86[厘米]3]).射血分数 (EF)、EDV 和 ESV 由 EF 方程连接: 由于ESV由硅氧烷心室容积固定,因此EF和EDV之间存在直接相关性。从现在开始,我们仅将案例描述为 EF 的函数。两种跳动模式均对应于纽约心脏关联(NYHA)IV级HF患者[24]。用于验证点的泵转速为 0[rpm]、8k[rpm] 和 11k[rpm]。为了避免回流,在0[rpm]实验中夹紧了LVAD流出管道,因此系统模仿LVAD之前的基线,而不是植入LVAD关闭的心脏。通过实验检索每个泵速的压力-流量(也称为 H-Q)性能曲线(参见 S4 数据),然后将其用作仿真的输入。使用二次拟合近似泵压力-流量曲线是一种常见的工程实践。 SDSU-CS已在学术界和工业界得到广泛应用,其可重复性不仅适用于LVADS [19, 25–30],还适用于阀门[23,31,32],以及组合器件[20,33]。 在这项工作中,使用回顾性实验数据进行UQ验证。 数值模型的描述 整体仿真流程。 计算域由用于制造有机硅心室的完全相同的计算机几何形状创建(参见图1)。FSI 问题需要构建两个网格。固体力学网格直接从原始几何体创建,壁厚中至少包含四个线性四面体,总共获得200k个单元。CFD网格是通过封闭固体域并挤出入口和出口来创建的,以确保流动发展。几何体离散化,包括对Re < 4000[−] [34]有效的边界层,使用线性四面体,金字塔和五边形。最终网格有 160 万个元素。对于时间离散化,在每种情况下都使用时间步长为0.00428的一阶梯形规则,这与实验设置采样周期相匹配。 FSI问题可以通过单向或双向方法解决[35]。在前一种方法中,固体问题会单方面使流体网格变形。在后一种方法中,迭代过程需要平衡固体问题的内力与流体问题的表面压力。为了获得一种计算上廉价且准确的心室变形方法,使用单向FSI方法使左心室变形。在[16]中也使用相同的方法,其中在外部固体域中施加压力,然后使ESV和EDV之间的CFD域变形。在这种单向FSI方法中,固体域专门用于在流体域中施加边界变形和速度,但没有力反馈给固体问题,因为它在迭代双向FSI公式中[35]。我们从实验设置的工作原理来证明这一选择的合理性(台式模型的描述部分)。活塞力在硅胶心室中的变化与内部心室压力无关。 模拟管道完成后,输入文件将修改为用作模板。此模板由达科他服务器 (DARE)(在 DARE 一节中介绍)用于敏感度分析 (SA) 和 UQ 分析。 求解器的说明。 在这里,我们简要描述所使用的数值模型,仅突出显示新的组件。不可压缩的牛顿流体由巴塞罗那超级计算中心(BSC)内部模拟工具Alya中的纳维-斯托克斯方程建模[36]。纳维-斯托克斯方程使用任意拉格朗日-欧拉(ALE)公式求解,允许流体域变形: (1) 其中μ是流体的动态粘度,ρ密度,v我速度,p是机械压力,f我体积力项,是域速度。由于施加的边界位移导致流体域变形,因此必须计算内部节点的变形。为此,我们使用[37]中提出的技术。数值模型基于有限元法(FEM),使用代数子网格尺度(ASGS)如[38]所示进行稳定。为了在超级计算机中有效地解决这个系统,使用了一种分裂的方法[39]。Schur 补集是使用具有弱 Uzawa 算子预调条件的 Orthomin(1) 算法 [40] 获得并求解的。动量方程使用广义最小残差法(GMRES)和克雷洛夫维数100和对角线预调节器求解两次。对于连续性方程,使用膨胀共轭梯度算法。固体力学通过线性动量平衡[41]建模,使用新胡克公式来表示铂固化硅胶[42]。如台式模型描述部分所述,固体材料体积模量为K = 1×106[Pa] 及其剪切模量为 G = 2×105[帕](对应于 ν = 0.4[−]的泊松比)。隐式公式是使用总拉格朗日公式和线性系统的GMRES算法求解的,其中牛顿法是非线性求解器。 流体机电模型的完整描述可以在[43]中找到。参考工作显示了心脏电生理学,机械变形和心室血流动力学的控制方程和求解策略。引用的手稿还描述了三个物理问题中存在的两种双向耦合的策略。 初始条件和边界条件。 二尖瓣入口的恒定压力为P洛杉矶.主动脉模型具有具有三个组件的0D Windkessel模型:电阻Rs,串行连接RC并联阻抗Rp和 Cp [在变形的心室壁以及流体结构域的其余部分上,施加结构域变形的速度。这是 变形边界处的速度。LVAD 插座具有特定类型的边界条件,将在 LVAD 边界条件一节中详细描述。其余的边界有 .至于未知数中的初始条件,初始流体速度为v我∣t=0= 0[米/秒]。 阀门建模。 二尖瓣和主动脉瓣通过瓣膜区域中的压力驱动多孔层进行建模。这种多孔介质向动量方程的右侧添加一个各向同性力,其形状为,其中P是材料的孔隙度,I断续器单位矩阵。该策略针对密闭液体的潜在病态阶段提供了一个稳健的数值方案。为了确保透气膜压力可能突然变化的平滑变化,孔隙率通过双曲切线驱动,如下所示: (2) 其中 P麦克斯最大可能的孔隙率,s曲线的斜率,ΔpV经瓣膜压降和参考压力梯度。在实践中,如果阀门关闭并且阀门是打开的。为了避免由于瓣膜压力梯度的瞬态峰值而导致的虚假阀门打开和/或关闭,使用中值过滤器过滤测量值。 LVAD 边界条件。 泵的性能可以通过泵转子每个速度的压力 - 流量曲线来表征。这些压力-流量曲线(也称为 H-Q 曲线)提供了泵入口和出口之间的压力差与泵在该速度下可以提供的流量之间的关系。 设 Δp瓦德 = P坳− P低压是泵的出口和入口之间的压差和Q瓦德通过泵的流量。压力-流动关系可以用二次方程近似为: (3) 对于每个 Δp瓦德有一个 Q瓦德反之亦然。此关系可用作边界条件,为计算出的压差 Δp 施加流速瓦德.这样,LVAD 边界条件使流速受到 Eq 3 的约束。S4 Data 中介绍了计算泵模型输入的变量范围的方法。拟合系数及其误差如表1所示。 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 表 1. 拟合系数 (a瓦德,b瓦德和 c瓦德) 和拟合误差ε H-Q 性能曲线。 泵速以 [rpm] 为单位进行测量。这些单位是瓦德[帕], b瓦德[帕 ⋅ 秒/米3]和 c瓦德[帕 ⋅ 秒2/米6]. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.t001 达奇姆 在 VVUQ 过程中执行 SA 和 UQ 需要为仿真代码生成数千个输入、提交作业、处理仿真结果以及从物理场结果中提取感兴趣的数量 (QoI)。为此,我们创建了DARE。 DARE是一个自动化工具,与桑迪亚的Dakota(版本6.12)[44,45]结合使用,并允许自动编码,提交和检索作业到任何高性能计算(HPC)基础设施(图2)。Dakota 允许对多种分析类型(如 SA、UQ 或优化)的模型输入进行表征和采样。Dakota+DARE 对在 HPC 机器外部的计算机中运行,只要正在执行的分析可能持续(在这项工作中长达数周)。DARE 接收 Dakota 选择的输入,使用编码器处理模拟模板,将作业提交到超级计算机队列,等待作业完成并处理最终结果,以便为 Dakota 提供获得的输出。Dakota 的重启功能与 DARE 故障捕获功能相结合,使其成为所需分析的强大框架。 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 2. DARE构建块的方案。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g002 通过基于V&V40风险的可信度评估设计VVUQ计划 我们通过遵循ASME V&V 40 [11]标准进行可信度评估。该标准为评估已完成的医疗器械VVUQ活动的相关性和充分性提供了一个框架。应用该标准需要一组初步步骤来确定模型所需的可信度级别。这些初步步骤是确定:(1)感兴趣的问题,这是工具将找到答案的问题;(2)使用情境(CoU),这是计算模型的具体作用和范围;(3)QoI,这些是与CoU相关的仿真输出;(4)模型的影响,这是模型在做决策时的贡献;(5)决策结果,即不正确的模型结果可能导致患者伤害的可能性;(6)模型风险,这是基于模型影响和决策结果。一旦确定了这些项目,就可以定义可信度证据的目标并设计VVUQ计划。 兴趣问题。 对于顶端植入的 LVAD,所选的泵速是否产生:(a) 主动脉瓣完全打开 (Q坳> 5×10−6[米3/s] (0.3[升/分钟]));(b)与生命相容的心输出量((4.2[L / min]))用于覆盖HF患者群体的一系列HR和EF? 使用情境 (CoU)。 设计工程师可以使用心脏-LVAD计算模型来协助LVAD的临床前开发,方法是表征给定泵速的主动脉根,LVAD和左心室内流动。heart-LVAD计算模型的目标是为参数化探索中的定量分析提供台式实验的计算副本。心脏-LVAD计算模型绝不是在取代动物实验或临床试验,而是增加了证据的整体性。 感兴趣的数量 (QoI)。 这些是与 CoU 相关的仿真输出。为了完整起见,这里我们重复一遍,QoI是流经出口边界的最大流量和平均流量(LVAD流量Q瓦德和主动脉根流 Q坳). 模型影响。 虽然数值测试将增强台架测试提供的证据以帮助设计,但它们并不能限定设备的安全性。这意味着在监管提交期间仍然需要进行动物试验和临床试验,以证明该设备的安全性和有效性。因此,计算模型的影响可以归类为低(见表2)。 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 表 2. 风险映射。 改编自[46]。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.t002 决策结果。 虽然CoU指定了模型在设计迭代中的用法,但结果可用于做出影响患者健康的间接决策。如果模型未能对感兴趣的问题做出准确的预测,则可以为产生以下操作条件提供建议:(a)心输出量低或b永久关闭的主动脉瓣。这些可能导致血栓栓塞事件,主动脉瓣反流或死亡。因此,决策后果被归类为高(见表2)。 风险评估。 由于模型影响被归类为“低”,决策结果被归类为“高”,因此LV-LVAD模型在表2的1-5尺度上被归类为3,因此需要在VVUQ计划中设定中级目标。 将模型风险转化为可信度目标。 ASME V&V40标准[11]定义了13个可信度因素(有些包含子因素),这些因素分解了对VVUQ活动的评估。一旦确定了与建模工具相关的风险,V&V40管道的下一阶段就是通过增加调查水平为每个因素定义一个排名(等级),然后为每个因素选择一个可信度目标。 表3列出了13个可信度因素和次级因素。每个因子的等级在 S1 数据中提供。对于大多数可信度因素,使用V&V40标准中提出的等级。表3总结了评分中可能的最高分数、目标目标和实现的分数。目标还包括达到该分数所需的描述。根据V&V40,选择目标,以便模型可信度通常与模型风险相称。因此,对于大多数因素,选择中等水平或更高的目标。所选目标背后的基本原理在 S2 数据中提供。 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 表 3. ASME V&V40可信度因素[11]在基于风险评估的基础上进行了分析。 该表显示可能的最高分数(“最高”列)、所需目标(“目标”列)和获得的分数(“Obt.”列)。目标列还包括实现该渐变的活动的描述。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.t003 VVUQ计划的设计和目标 本节介绍为实现定义的可信度目标而进行的 VVUQ 活动。VVUQ计划是按照[9,11,12]设计的。 VVUQ 计划的步骤。 提供验证证据:应遵循SQA实践,以确保可重复性和可追溯性。数字代码验证(NCV)是强制性的,以确保模型编码的正确性。数值计算验证是强制性的,以确保问题有足够的空间离散化。 在工作范围内执行灵敏度分析:在案例操作范围内执行非线性全局 SA,以:(a) 了解每个输入对 QoI 的影响,以及 (b) 通过 Pearson 的 ρ 和 Sobol 指数分析安全地减少 UQ 的输入变量数量。步骤(b)的目标对UQ有直接影响,因为它降低了计算成本。 通过不确定性量化执行验证:从 SA 获得的简化输入模型用于执行 UQ 分析。至少应调查操作包络的中间点和极端情况。需要对QoI的分布进行比较,包括一个验证指标,该指标允许定量比较验证点之间的结果,并与其他类似工作或未来项目进行比较。 充分性评估:评估模拟可信度证据是否足以安全地回答感兴趣的问题。 代码和计算验证。 代码和计算验证测试为控制方程和数值解过程的转换提供了正确性的证据。它由SQA封装,提供监控软件工程过程并确保更改可追溯性的方法。数字代码验证测试提供了控制方程实现的正确性的指标。这些类型的测试通常将仿真代码获得的解决方案与已知的分析解决方案进行比较。数值计算验证旨在约束数值离散化引入的误差。它涉及在日益精细的离散化中比较结果,以估计最终模拟中的数值误差。对于本手稿,我们选择执行固定、动态、2D 和 3D 数字代码验证测试,以确保控制方程实现的正确性。最后,显示了越来越复杂的数值计算验证测试,允许边界离散化误差。 敏感性分析。 SA [47]是一种统计工具,可以量化模型的每个QoI中每个输入变量的影响。它很有用,因为它允许根据输入变量对模型输出变化的贡献对输入变量进行排名。一方面,识别不太相关的输入可以降低问题的维度,因为可以安全地避免不太相关的输入,以降低UQ期间的计算成本。另一方面,降低所识别的最相关输入的实验不确定性对于获得准确的模型预测至关重要。其原因是,在极具影响力的输入中,较大的不确定性将在模型输出中产生较大的不确定性。 SA 是首先使用拉丁超立方体采样 (LHS) 对所有共享输入变量的输入值进行采样来执行的。稍后,这些样本用于执行独立的 CFD 仿真。在这项工作中,我们执行两种类型的 SA:i) 通过皮尔逊系数 [48] 执行局部 SA,以及 ii) 通过总 Sobol 指数计算 [49] 通过依赖于 5 阶多项式混沌展开 (PCE) [50] 执行全局 SA。虽然两者兼而有,皮尔逊系数和Sobol指数可能看起来是多余的,但前者比后者更容易理解和实现。这简化了复制和比较手稿结果的任务。两种分析都是依靠500个样本进行的。皮尔逊系数分析是一种一阶方法,它通过一种可访问且直接的方法提供模型行为的见解。然而,它是输入和输出之间线性关联的度量,并且只有在皮尔逊假设[51]的线性和同质性数据下才有效,没有多元异常值。对于复杂的数据分布,Sobol 指数是一种更好的拟合方法,它提供了每个输入的重要性信息,同时考虑到了非线性、输入交互作用和样本离散等复杂因素。Sobol的全球SA依靠高阶积分来准确计算指数。这些积分需要相对大量的样本来评估。在本手稿中,原始的 500 个样本用于拟合 PCE 仿真器,该仿真器随后用于获得 Sobol 积分所需的 5000 个样本。选择 PCE 多项式顺序是为了平衡计算时间和拟合精度。关于Sobol指数和PCE方法的进一步描述可以在[49,50]中找到。 不确定性量化。 验证涉及测量预测源、实验和模拟之间的差异。这两个来源受到不同类型的不确定性的影响,应将其识别为UQ分析的一部分。 实验中的测量仪器引入了测量误差,而用户误差是由实验者变异性引入的。在这份手稿的实验中,实验的每次执行都包含多个节拍。因此,即使对于相同的输入集并且由于测量仪器误差(参见台式模型的描述部分),QoI中也会存在需要量化测量误差的色散。由于我们使用的回顾性实验数据不是专门针对VVUQ的,因此对于六个验证点中的每一个,只有一次实验执行。这阻碍了用户错误的量化。为了解决这个问题,我们在实验中测量的QoI中添加10%的错误范围,以考虑用户错误。由于没有关于该用户错误形状的其他信息,因此无法假定概率分布。仿真工具中的数值误差通过代码和计算验证(参见S3数据)进行估计,并在UQ期间量化输入误差。实验模型和数值模型共享的所有参数均列于表4中并进行分类。 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 表 4. 模型输入及其不确定性表征表。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.t004 每个模型变量都可以定性为以下三个变量之一:(a)确定性,当它们的值是已知的(b)不变的,当变量由于固有的变化而不确定并且可以用累积分布函数(CDF)表征时;(c)认识论,当变量由于缺乏知识而受到可约不确定性的影响,并且可以用有界区间表示时。模型的输入应以这三个类别之一为特征,并进行相应的处理。在表4中确定的均匀范围内使用LHS对不确定变量进行采样。虽然 SA 是针对表 4 中提到的所有变量执行的,但 UQ 可以在一组减少的输入上执行。如果 SA 研究得出结论,存在对 QoI 影响很小或没有影响的变量,则可以在 UQ 中安全地省略这些变量,以降低计算成本。这些变量通过皮尔逊ρ和Sobol指数分析来识别。所选的有影响力的不确定变量通过计算模型向前传播到输出,以获得QoIs分布。获得实验和模拟的输出分布后,使用验证指标量化差异。为了评估这些差异,我们使用闵可夫斯基L1[9]中以两种不同的方式提出了规范(MN)验证指标。对于第一种方法(称为 MNu)假设实验数据中分布均匀,人工构建的实验经验累积分布函数(ECDF)与模拟ECDF之间的MN积分。对于第二种方法,即所谓的p-box方法[52],在实验数据中没有假设分布。因此,在模拟 ECDF 与最大值 (MN) 和最小值 (MN) 之间计算 MN+−)的极限实验数据。 结果 结果分为三个部分。验证部分简要介绍了验证结果。部分灵敏度分析显示了数值模型 SA 的结果,该数值模型根据模型输入变量对输出的影响对模型输入变量进行排名。如 VVUQ 计划的设计和目标部分所述,在 SA 期间使用 LHS 对输入值域进行采样。通过散点图,Person的ρ相关性和总Sobol指数来分析结果。具有不确定性量化的验证部分显示了SDSU-CS中复制的六个验证点的UQ分析。六个验证点包括两种不同的条件,即所谓的 22[%]@68.42[bpm] 和 17[%]@61.18[bpm],每种条件有三种泵速(0k、8k 和 11k[rpm])。由于台式实验使用连续流动LVAD,我们假设没有逐搏变化。即使内部低压流结构由于其混沌性质而发生变化,这也不会影响通过边界或低压体积的质量流动。 该模型旨在再现CS的LV中的入站和出站流量,因此最终目标是正确再现实验的流量计信号。由于用于UQ分析的统计工具需要标量,因此选择用于表征流量的QoI是最大和平均主动脉和LVAD流量。即使对于少数情况,在体积域的每个空间点上对每组仿真结果进行分析和比较几乎是不可能的,更不用说像这项工作中所做的那样执行1000多次仿真了。因此,即使为每个验证点显示样本定性结果,也会计算通过边界的最大流量和平均流量并用于计算统计趋势。 验证 本节将简要介绍与核查可信度因素有关的结果。有关数字代码验证和数字计算验证的进一步说明,请参阅 S3 数据。 数字代码验证。 本手稿中使用的模拟软件采用基于git的持续集成和持续部署(CD / CI)策略开发,将功能驱动的开发和功能分支与问题跟踪相结合。SQA 管道可确保持续集成,在开发人员修改源代码时运行一系列软件检查、生成和回归测试。这些测试包括27种架构和编译器的组合,优化选项运行200多个回归测试,总共超过4000种不同的执行。这辅以编译时统一测试和每两周执行一次的基准测试套件,以衡量性能演变。 数字代码验证按照[12]的第2节执行,用于圆柱管中的2D Poiseuille和3D Womersley流动问题。这些问题具有用作真实值的非平凡分析解决方案。对于这两种情况,随着电网的系统细化,离散化误差都会受到监控。如果网格细分之间的比率定义为 ri,j = r我/rj然后,对于本手稿中的情况 r1,2 = r2,3 = r = 2.0,一个大大大于1.3的数字,建议的最小值[12]。对于最精细的网格和观测到的收敛性阶数 p,最大速度幅度均方根误差 (RMSE) 为 0.03%obs=1.907,符合理论收敛顺序2的二阶后向微分公式(BDF)所采用的时间方案。对于最精细的网格,最大 RMSE 为 0.05%,观测到的收敛阶数为 pobs= 1.82,接近所用二阶BDF时间方案的理论收敛顺序。2D Poiseuille流和3D Womersley流都在S3 Data中进行了详细描述。 通过代码验证过程的结果,我们证明了[53]:(a)方程被正确求解,相对于代表LVAD问题的雷诺数的解析解,误差最多为0.5%;(b) 观察到的准确顺序与理论顺序相似;(c) 方程编码、变换和求解程序是正确的。 数值计算验证。 使用[54]中描述的技术对数值模型描述一节中描述的原始模型网格进行了两次改进。网格用于问题的两种不同配置。首先,我们使用一组简化的边界条件。几何变形、阀门建模和泵边界条件被停用,因为这些特征的行为取决于 CFD 结果。目标是在具有非理想网格的复杂域中评估CFD求解器。由于这种几何形状没有解析解,因此RMSE是根据计算出的最精细网格计算的。最大速度幅度RMSE为0.91%,观测到的收敛顺序为pobs= 0.971 与一阶梯形时间积分提供的 1 的理论收敛顺序兼容。第二个计算验证测试使用包含所有特征的完整模型执行。由于这是一个动态问题,因此计算了时间平均量。最大速度幅度RMSE为2.4%,时间平均观测到的收敛顺序与一阶梯形时间积分提供的理论收敛顺序1相容。详细结果显示在 S3 数据中。 讨论验证结果。 虽然验证结果的适用性目前是一个积极讨论的话题[55],但验证结果的适用性很少被讨论。其原因可能是具有非平凡的分析溶液或制造溶液的验证测试数量很少。本节中的测试以接近LV中的雷诺数执行,支持与验证操作条件相似的操作条件下的求解程序的可信度。 由于 2D Poiseuille 流,存在简单、平稳的物理问题,因此存在小误差,从而降低了计算成本。当试图找到更复杂的瞬态问题(例如3D Womersley瞬态流)的解决方案时,误差会增加。本工程中求解的模型(数值模型描述部分)不仅是在细网格上求解的瞬态问题,而且:(a)流体网格变形,(b)边界条件(如阀门或泵边界条件)随CFD求解器的解而变化,(c)它需要求解阀门关闭的近病态问题。因此,与简单的学术问题相比,预计会出现相当大的错误。尽管如此,对于所呈现的最复杂的用例,数值误差仍低于2.4%。 灵敏度分析-杂志期刊论文发表 SA 的结果。 SA 旨在识别在 QoI 中影响最大的输入变量。用于 SA 的变量范围如表 4 所示。密度ρ和动态粘度μ可以轻松准确地测量。此外,由于系统运行压力和流体体积特性,这些量预计不会改变。这样,这两个变量就被归类为确定性变量,知道它们的确切值。其余输入变量的范围大约为一个数量级,因此 UQ 扫描范围落在 SA 范围内。为了继续进行LHS,考虑均匀分布,从输入变量中获得500个样本。这些示例用于运行 500 个模拟,从而获得 QoI 的融合。采样和结果与人的相关系数ρ一起显示在图3的散点图中。从散点图的可视化分析中可以看出,数据是非线性的,异质分布的,并且包含多元异常值,不符合Pearson分析所需的7个假设中的3个。为了克服这个问题,通过计算总Sobol指数来完成全局SA(在灵敏度分析一节中指出)。总 Sobol 指数提供每个输入重要性的信息,同时考虑非线性、输入相互作用和样本离散等复杂因素。每个输入相对于每个QoI的总Sobol指数如图3所示为龙卷风图。索引越大,输入对于 QoI 就越重要。500次模拟的总成本约为Marenostrum IV超级计算机的50[核心年]。 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 3. 8 个输入变量和 6 个 QoI 的散点图和总 Sobol 指数龙卷风图。 散点图还在左上角显示皮尔逊线性相关数 ρ。在总 Sobol 指数龙卷风图的 Y 轴中故意避免使用单位,以简化其易读性。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g003 SA 结果的讨论。 图3所示的散点图和Pearson的ρ分析提供了一个简单的工具来识别LV-LVAD系统中最重要的变量。虽然这些工具对于理解系统行为的一阶方法很有用,但它们对于非线性效应和复杂的相互作用却分崩离析。Total Sobol指数提供了一种更有见地的工具,可以解释每个输入变量的影响及其在每个QoI中的相互作用。从Sobol指数总分析中,我们可以看到排名最高的输入是EF,HR,A瓦德和 B瓦德.输入,如温德克塞尔参数、 、 和左心房压力 P洛杉矶对于至少一个 QoI,总 Sobol 指数小于 0.25,因此它们被限定为与 UQ 无关。其原因将在本节末尾的讨论中讨论。为全局 SA 选择的宽范围提供了一组可靠的 Sobol 指数,这些指数适用于 UQ 分析期间的较小范围。 虽然SA是其他心脏建模领域的常用工具,如电生理学和固体力学[56-58],但没有关于LV-LVAD系统的局部或全局SA的3D CFD的已发表工作。尽管如此,图3中的趋势与实验数据和临床观察结果一致。更高的泵速,换算为更大的 A瓦德系数与LVAD血流呈正相关,与主动脉血流呈负相关[59]。其原因是泵产生的吸力减少了主动脉瓣的开口[8,60]。此外,心率和心率与LVAD和主动脉血流呈正相关[61]。出乎意料的[61, 62]平均心房压影响小(P洛杉矶)和动脉阻抗(通过、 、 和 )可以解释为实验的硅胶脑室中缺乏 Frank-Starling 机制 [63],因此也在其计算类似物中。如果将其用于临床指导,这可能会引起对模型适用性的担忧。但是,正如本手稿的CoU中所述:“(...该模型旨在提供台式实验(...)的计算副本”。虽然对所谓的适用性误差进行量化对于正确估计总模型误差至关重要,但仍在研究中[64]。 通过不确定性量化进行验证 全球SA在切片敏感性分析中确定了四个最相关的变量,即EF,HR,A瓦德和 B瓦德.这些是在 UQ 分析期间研究的模拟输入变量。UQ分析由六个验证实验组成,改变四个选定的输入。对于每个验证点,都会显示一组定性图像,以便可视化问题的CFD行为。通过散点图和ECDF分析定量结果。为了评估实验分布和模拟分布之间的差异,我们使用不确定性量化一节中已经描述的MN验证指标。在每个图中,实验结果用橙色表示,模拟结果用蓝色表示。 验证点和范围。 对于 UQ 分析,SDSU-CS 配置为两种跳动条件。条件 22[%]@68.42[bpm] 的 EF = 22[%],HR = 68.42[bpm]。条件 17[%]@61.18[bpm] 的 EF = 17[%],HR = 61.18[bpm]。每种情况下使用三种泵组合,0k[rpm](或通过夹紧流出的LVAD导管关闭泵,台式型号的召回部分描述),8k[rpm]和11k[rpm]。这样总共有六个验证点,如表 5 中所述。选择这六个验证点来改变QoI,这些QoI提供信息来回答感兴趣的问题:EF,HR和泵速(通过系数a瓦德和 b瓦德).由于没有关于规定的EF和HR精度的信息,因此假设这两个输入的误差为10%,从而产生表5第二和第三列中的范围。同样,如VVUQ计划的设计和目标部分所述,实验数据解释了仪器误差。但是,由于我们每个验证点仅计算一个实验,因此QoI中包含10%的误差范围,以考虑测量不确定性。计算显示的验证指标之一 (MNu)我们假设该假设范围的测量QoI均匀分布。相反,执行的多次模拟让我们计算用于指标的ECDF。S4 Data 中介绍了计算泵模型输入的变量范围的方法。系数范围和不确定性表征如表6所示。 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 表 5. 用于 UQ 分析的六个验证点。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.t005 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 表 6. 用于 UQ 分析的 H-Q 曲线系数范围。 范围为 2ε数字 + ε适合其中ε适合为测量值的 10%。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.t006 这些模拟变量使用LHS进行采样,每次验证实验获得50个样本,总共进行300次数值模拟,在Marenostrum IV超级计算机中需要大约30个[核心年]。 条件 22[%]@68.42[bpm]。 图4显示了在条件22[%]@68.42[bpm]和泵速0 k,8k,11 k[rpm]条件下三种泵速的定性表面结果。之后,图5至7提供了参考条件和泵速的定量结果。图 5a、6a 和 7a 中的血流图显示了主动脉 (Q坳) 和 LVAD 流量 (Q瓦德) 表示实验(橙色)和模拟(蓝色)。由于UQ分析也考虑了HR,因此时间轴是标准化的。图5c、6c和7c中的散点图显示了实验(橙色)和仿真(蓝色)的x轴输入和y轴的输出。y 轴上的橙色范围表示假定的 10% 测量误差,仿真结果核分布估计 (KDE) 以模拟度量周围的蓝色阴影表示。图5d、6d和7d显示了蓝色的仿真ECDF和两个垂直橙色范围的实验极限,以及用于计算MN的人工均匀分布u.最后,工作台和数值实验的数据限值以及多MN如图5b、图6b和7b所示。 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 4. 条件 22[%]@68.42[bpm] 的定性表面结果。 第一排、第二排和第三排的泵速分别为 0 k[rpm]、8 k[rpm] 和 11k[rpm]。这些列指示模拟中的不同时间范围。t = 0.42[s]显示收缩前平台的结果,t = 0.58[s]显示心房踢腿,t = 0.77[s]显示收缩期,t = 1.03[s]显示舒张。模拟视频可以在S1视频中找到。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g004 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 5. 条件摘要 22[%]@68.42[bpm] 和 0k[rpm]。 (a):主动脉瓣和LVAD流动。(b):验证指标。(c):显示实验和模拟数据的散点图。(d):ECDF用于模拟、实验数据极限和构造均匀分布。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g005-杂志期刊论文发表 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 6. 条件摘要 22[%]@68.42[bpm] 和 8k[rpm]。 (a):主动脉瓣和LVAD流动。(b):验证指标。(c):显示模拟和实验数据的散点图。(d):ECDF用于模拟、实验数据极限和构造均匀分布。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g006 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 7. 条件摘要 22[%]@68.42[bpm] 和 11k[rpm]。 (a):主动脉瓣和LVAD流动。(b):验证指标。(c):显示模拟和实验数据的散点图。(d):ECDF用于模拟、实验数据极限和构造均匀分布。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g007 条件 17[%]@61.18[bpm]。 结果的显示方式与条件 22[%]@68.42[bpm] 部分类似。图8显示了在条件17[%]@61.18[bpm]下三种泵速的一组时间范围。之后,图9至11显示了实验和仿真结果。同样,实验结果以橙色显示,模拟结果以蓝色显示。实验和仿真范围以及验证指标如图9b、10b和11b所示。 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 8. 条件 17[%]@61.18[bpm] 的定性表面结果。 第一排、第二排和第三排的泵速分别为 0 k[rpm]、8 k[rpm] 和 11k[rpm]。这些列指示模拟中的不同时间范围。t = 0.42[s]显示收缩前平台的结果,t = 0.64[s]显示心房踢,t = 0.85[s]显示收缩期,t = 1.16[s]显示舒张期充盈。模拟视频可以在S1视频中找到。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g008 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 9. 条件 17[%]@61.18[bpm] 和 0k[rpm] 的摘要。 (a):主动脉瓣和LVAD流动。(b):验证指标。(c):显示模拟和实验数据的散点图。(d):ECDF用于模拟、实验数据极限和构造的均匀分布。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g009 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 10. 条件摘要 17[%]@61.18[bpm] 和 8k[rpm]。 (a):主动脉瓣和LVAD流动。(b):验证指标。(c):显示模拟和实验数据的散点图。(d):ECDF用于模拟、实验数据极限和构造均匀分布。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g010 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 11. 条件摘要 17[%]@61.18[bpm] 和 11k[rpm]。 (a):主动脉瓣和LVAD流动。(b):验证指标。(c):散点图显示模拟实验数据。(d):ECDF用于模拟、实验数据极限和构造的均匀分布。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g011 讨论UQ结果。 与SA类似,虽然最近对心脏的电生理学和机电模型进行了UQ分析[56,58,65],但没有对心室CFD进行等效研究。 散点图中的第一个明显特征是实验结果在 x 轴上缺乏色散。x 轴表示实验或模拟中输入的规定值。由于每个验证点只有一次实验执行,因此没有关于输入变量分布的信息。这个事实在实验散点图上翻译为x轴上的零色散。相反,每个验证点中包含的多个节拍和流量计中的测量误差被视为实验的y轴色散。即使使用高度可重复和经过测试的实验设置,如SDSU-CS,我们也无法获得ASME V&V40标准中最高排名所需的实验概率分布。为了能够获得这些分布,完全相同的实验应该重复多次,这是一个耗时且昂贵的过程。虽然将这些分布作为输入数据处理无疑是最优的,但我们面临着最常见的情况,即只有一个实验数据点可用[9]。 另一个值得注意的细节是MN是一个绝对指标,因此它的解释取决于QoI的范围和特定条件下的平均值。例如,两种情况的 0k[rpm] 情况对于 和 来说似乎是微不足道的解决方案。但是,即使它们在本手稿中具有最小的验证指标,散点图中的这些QoI也没有重叠。 结果显示中点工作条件的最小验证指标(即更好的一致性),极端情况下的差异较大。对于 8 k[rpm] 和最明显的11 k[rpm] 速度,泵 H-Q 曲线(参见 S4 数据和表 6)中的大不确定度范围在仿真结果中产生了相当大的离散度。这种色散在11k[rpm]情况(图7和11)中作为流动曲线中的较大不确定性范围(图7a和11a)最为明显,但它也表现在经验累积分布函数(ECDF)(图7d和11d)和散点图(图7c和11c)中)作为蓝色阴影模拟KDE和橙色范围的不良重叠实验。具体地,图11c示出了在和模拟点中的聚类。作为本文应用研究的一部分,我们在图12中显示了平均主动脉瓣流量Q坳对于每次执行。数据的阈值为 5×10−6[米3/s] (0.3[L/min]),主动脉瓣开始完全打开的力矩,允许一致的流量通过它。这是因为瓦德和 b瓦德不确定性范围如此之广,以至于在某些情况下甚至允许主动脉瓣打开,这在[59]中也有所观察到。泵在 11 k[rpm] 下运行的最大验证指标(图 7b 和 11b)适用于 17[%]@61.18[bpm] 和 22[%]@68.42[bpm] 这两种情况。 图5至9的0k[rpm]结果也显示数值和工作台数据不匹配。由于泵的 H-Q 曲线在仿真中强制归零,因此相关输入中的不确定性也为零(a瓦德和 b瓦德).这在仿真结果中明确生成等于零的LVAD流和狄拉克的δ概率分布函数。相反,实验仍然显示LVAD QoIs中存在小的y轴散射(图5c和9c)。这是由于流量计周围的流量干扰和传感器的偏移误差而产生的(参见台式型号描述部分中的流量计特性)。 0k[rpm]情况也凸显了仿真结果中的建模误差,在图5a和9a的流动曲线中最为明显:模型中压力曲线产生的主动脉流动波太三角形和短时,瓣膜关闭时的回流太大。这些差异可能是由简化的主动脉瓣模型引入的。尽管图 5d 和图 9d 中的 ECDF 图以及图 5d 和 9d 中的散点图中的分布重叠较差,但图 5b 和 9b 中的验证指标几乎可以忽略不计,因为模拟中强制执行的值接近实验值。 8k[rpm] 操作条件提供了实验和模拟之间最小的总体指标(即最佳一致性)。对于条件22[%]@68.42[bpm],这可以看作是实验范围和模拟分布之间的良好重叠。同样,仿真ECDF曲线(图6d)与每个QoI的实验和数值范围重叠。几乎类似地,条件 17[%]@61.18[bpm] 显示 ECDF 曲线中的大多数变量(图 10d)的重叠,但与主动脉血流相关的变量(和 )除外。尽管缺乏重叠,但图10b中的验证指标也减少了。 由于缺乏关于心室 CFD 的 UQ 分析的出版物,因此比较这些结果成为一项艰巨的任务。结果表明,0k[rpm](LVAD关闭)和11k[rpm]情况的实验和仿真结果不匹配。这些验证点突出显示了值得探索的潜在问题。 讨论V&V40可信度因素:获得分数 本节旨在总结ASME V&V40中描述的可信度因素的得分[11],并在表3中总结。该部分旨在将预先选择的目标与最终获得的分数进行比较。供读者参考,可以在S1 Data中找到从分数到所需活动的转换。这项工作所选择的目标背后的基本原理可以在S2数据中找到。在本节的其余部分,我们将总结每个可信度因素获得的分数背后的基本原理。 第一节 核查可信度因素。 对于计算和代码验证,ASME标准定义了一组排名,范围从无验证到广泛的测试集。用作模拟引擎的代码遵循代码生命周期工具强制执行的严格 SQA。此外,模拟代码是部分开源的,并且是欧洲高级计算伙伴关系(PRACE)统一欧洲应用程序基准套件(UEABS)的一部分,这一事实确保了代码的透明度和持续的审查[54,66,67]。此外,还执行了两次数值代码验证测试和三次数值计算验证测试(S3 Data),以确保该问题的代码正确性和有界数值误差。将执行的任务与S1数据中的排名进行比较,使我们将SQA,NCV,离散化误差和数值求解器误差与最高分数进行排名,超过了原始目标。由于缺乏外部人力,求解器的输入仅通过内部审查进行检查。这导致我们在用户错误可信度因子中实现了最大D的C。由于输入变量的数量相当小,因此原始目标是D中的B,因此实现了原始目标。 第2部分:验证可信度因素。 虽然背景模型基于众所周知的纳维-斯托克斯方程,但有多个相关的子模型,如泵H-Q性能曲线模型,集总阀模型或主动脉阻抗Windkessel模型。在SA期间,对UQ简化的一些假设进行了先验测试,因此模型形式的正确性得分为B,从C中分出,这是期望的目标。在模型输入可信度因素上,由于执行了彻底的SA和UQ,我们实现了B从C中的预期目标。该分析是使用回顾性实验数据执行的,这些数据不是为VVUQ使用而收集的。使用单个硅氧菌心室作为测试样品,对于测试样品的数量可信度系数达到A出C,对于测试样品特征可信度因子的范围,达到A出D。尽管如此,所使用的几何图形在其所有特征中都带有计算机绘图工具的特征,从C中获得了C分。CoU专注于再现台式实验和评估通过边界的质量流,而不是分析内部左心室流体动力学。因此,它不需要评估多个几何图形的 QoI。有了这个,一个单一的理想化几何被考虑作为可信度证据。这样,测试样品可信度因素的所有目标都已实现或超过。进一步的理由可以在S2数据的详细表格中找到。在测试条件可信度系数上,测试了多个测试条件(达到B中的B),代表预期的极端条件范围(达到D中的C),测量所有关键测试条件(达到B出C)。尽管如此,测试条件的不确定性并没有被表征,实现了A的C分之一。比较器可信度的大多数目标都达到或超过,除了测试条件不确定性的特征。最后在评估可信度因子中,评估仿真输出的准确性。由于仿真旨在重现实验物理场和产生的QoI,因此所有输入的所有输入类型和范围都是相同的,因此对于输入可信度因子的等效性,实现了C中的C。此外,通过两种验证指标方法对多个输出进行了严格比较,在输出变量可信度因素的等效性、严谨性和数量方面实现了C中的C,超过了所有这些变量的预定目标。由于一些关键比较的一致性水平令人满意,因此我们实现了B出C的期望目标,即输出比较可信度系数的一致性。 第3节:适用性可信度因素。 本项目评估验证结果与 CoU 的相关性。由于CoU提出了用于分析LVAD和主动脉瓣流量的工具,以分析总心输出量和主动脉瓣开口,因此我们将QoI与感兴趣问题的相关性分配了C中的最大等级C。由于可以增加验证点的数量以针对更大的操作范围,因此验证活动仅包括CoU的一些验证点,从而实现D中的C。在这两种情况下,目标都被超越了。 整体可信度评估。 我们证明该模型足够接近所提出的简单CoU的验证点。虽然一些可信度因素没有获得最高可达到的分数,但它们确实达到或超过了中等风险应用的预期目标(参见表3的摘要)。风险较高的应用,其中数值模型驱动与安全相关的结论,或者最终决策更多地依赖于中等,将需要达到这些最大可实现分数。结论中讨论了对模型的进一步改进以获得这些最高分数。 斜坡研究的应用 虽然CoU限制了数值模型在LVAD临床前开发的使用,但我们展示了该CoU之外的用例,其中本手稿中介绍的模型可能很有用。本节末尾讨论了可信度证据对所提议用例的适用性。如前所述,在LVAD植入后常规进行斜坡研究[7],以选择患者的泵速。选择基于超声心动图测量的左心室流量和几何形状,同时LVAD速度在很宽的范围内增加。选择最佳速度以确保终末器官灌注。所需的心输出量(测量为)取决于患者的BSA,约为3.6×10−6[米/秒] (2.2[升/分钟/米2]) 每单位的 BSA。也就是说,对于平均BSA为1.9[m2],所需的值为 7×10−5[米3/s] (4.2[升/分钟])。避免脑室内隔向RV(低LVAD速度)或LV(高速)弯曲,特别是当LVAD流入套管朝向AoV时。相反,AoV开度在较低的LVAD速度下增加。希望至少间歇性地实现AoV的打开(通过a = 0.3[L / min]测量),以避免主动脉反流。这些考虑因素之间的平衡取决于在场的临床医生,以及为长期LVAD支持选择的速度。有趣的是,大多数LVAD患者在使用LVAD支持期间经历心脏几何形状和功能的变化。例如,心率或血压升高会导致收缩期缩短并改变 AoV 开放。由于反向重塑和射血分数的改善导致的左心室容量减少可能会改变室间隔位置或实现更大的AoV开口。这样,最终的泵速将取决于患者的血流动力学状况,此处通过EF和HR进行量化。在所有这些示例中,具有更具适应性的系统始于经过验证的工具,例如本文提出的模型。 模型结果通过评估心率和射血分数范围内的QoI来扩展实验研究的范围,特别是AoV流量和总主动脉流量()。图12显示,该模型预测随着HR和EF的增加,LVAD流量会小而显着减少,同时通过AoV的流量增加。图12示出了泵下限限以为界,泵速上限以为界。在 8k[rpm] 时,泵无法满足 (4.2 [L/min]) 对所分析的心率和 EF 范围的要求。相反,11k[rpm] 的情况无法满足 HR≲ 65[bpm] 或 EF≲ 18[%] 的情况的要求。这与[7]中的发现一致,表明AoV以9124±1,222[rpm]关闭,最佳LVAD速度为8850±470[rpm]。 thumbnail 下载: 断续器幻灯片 巴新放大图像 断续器原始图像 图 12. 主动脉瓣流量和总流量是心率和 EF 的函数。 同时显示了 8k[rpm] 和 11k[rpm] 的数据。灰色阴影区域表示 和 的最小限制。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.g012 虽然展示这里描述的临床应用案例令人兴奋,但本手稿中介绍的CoU指定该模型只能在设备的临床前设计期间使用。对于当前的CoU,收集的可信度证据对于临床应用来说还不够完整。仿真工具和工作台实验包含一组简化,应在未来的CoU解决临床实践中进行研究。虽然实验和数值模型使用理想化和平滑的左心室,但患者的左心室几何形状具有各种各样的体积,形状和小梁水平。人左心室(LV)也机械地连接到RV和周围组织,这会影响LV的行为。在这项工作中,假设左心室收缩均匀,这可能不适用于具有大非收缩区域的晚期HF患者。这项工作针对临床CoU的未来迭代应该在台式实验和数值模型中评估这些变量,以安全地使用当前版本所建议工具中列出的简化。 理想情况下,在未来的LVAD治疗迭代中,该设备将能够远程监控心率,并更新速度设置以适应患者病情。随着远程监控,设备调整的改进,所提出的模型可以作为患者LVAD与其临床团队之间智能接口的基准工具,并形成自动速度控制的基础。 结论 本手稿提供了临床相关数值模型的VVUQ计划的全面细节和执行。从LVAD治疗的主要问题开始,我们按照批准的标准定义V&V40术语和目标,并继续设计VVUQ计划,然后使用统计工具执行和分析。虽然[68]根据ASME V&V40标准[11]审查了计算机模型在关键健康应用中的使用,但这项工作首次按照引用的指南完整执行了VVUQ计划。 即使过去已经发布了更简单的LVAD数值模型,这也是第一个包括可变形心室,压力驱动阀模型和动态LVAD边界条件的模型。数值模型的创建是为了忠实地再现SDSU-CS。为此,需要使用与实验相同的模式使网格变形的数值模型,全身动脉的0D模型,由瓣膜压力梯度驱动的瓣膜的新方法,以及通过H-Q曲线性能函数作为边界条件来表示LVAD的新方法。 此外,这样的模型已经受到V&V40管道的影响,允许约束仿真中的不确定性。这方面的主要促进因素是使用台式实验作为比较器的来源。当将动物实验与台式实验进行比较时,前者具有较大的受试者间变异性,较低的再现性和较低的QoI可及性,而后者则提供了一组更具可重复性和可访问性的比较器。为保证求解过程的正确性,对数值模型进行了两次码验证试验,将数值误差限定在接近验证点的工作条件下。执行的两个计算验证测试提供了空间离散化产生的不确定性的测量。本地 SA 提供了对模型行为的图形理解,而基于总 Sobol 指数的全局 SA 突出显示了最具影响力的输入变量。这种变量的减少带来了UQ分析计算成本的降低。六个验证点通过三个泵速速度,两个EF和两个HR滑动。该模型的最终用途是应用于斜坡研究[7]。该模型预测了允许获得主动脉瓣开口和所需主动脉总流量的泵运行速度范围。此外,模型预测的泵速范围与 [7] 中的范围一致。从适用性的角度来看,只有当可信度目标和资源保持一致时,建模和仿真的影响才能实现。虽然执行全面的VVUQ计划可提供高可信度的最终结果,但这是一个耗时且计算成本高昂的过程。要获得表3中的最高分,不仅需要对仿真代码进行严格的测试,还需要执行大量的实验。鉴于ASME V&V 40基于风险的可信度评估,只有高风险应用才需要与最高分数相关的负担。不幸的是,这些应用是模拟将证明最有益的地方。考虑到超过ASME V&V40标准定义的可信度阈值所需的工作量水平,与台式实验的可信度要求相比,计算模型的最低可信度阈值已经设置得要高得多。然而,鉴于每个模型的当前最佳实践,对不同模型(临床,动物,工作台,模拟)的成本和相对可靠性的详细讨论超出了本文的范围。 从历史上看,监管机构已经接受台式实验、动物实验和人体试验作为上市前批准(PMA)申请的证据来源[69]。数值模型在生物医学设备设计中的出现提出了新的问题,特别是如果它们的使用旨在评估设备在监管评估期间的安全性和有效性。即使被广泛接受,台式实验也能深入了解器件性能,从而在通常简化的几何形状和严格控制的条件下使用。尽管如此,它们允许在类似于使用条件的环境中评估设备。同样,几十年来,动物实验一直是监管体系的基石。尽管如此,动物实验对人类的翻译受到广泛批评[70-73],主要有三个原因:(1)实验室环境和其他变量对研究结果的影响,(2)动物疾病模型与人类疾病之间的差异,以及(3)生理学和遗传学的物种差异[70]].虽然人体临床试验提供了设备在预期用途中行为的唯一真实反映,但它们受到严格监管的道德标准和小样本的限制。随着研究问题变得越来越复杂,由于现有证据来源的局限性,越来越难以找到可靠的答案[74]。使用数值建模作为证据来源为监管过程打开了一扇新的大门,有望解决经典方法中存在的多个缺陷[70-74]。有了这些认捐,预计数值模型将受到严格的可信度审查。但是,回答我们可以在多大程度上信任模拟,以及它们将取代长凳和动物实验,甚至人体试验的多少部分,只有历史才能告诉我们。 作为VVUQ计划的第一次迭代,结果突出了未来需要改进的一些项目。在工作台实验方面,包括每个验证点的多次执行,将改善UQ中的验证指标,因为输入变量可以用概率分布来表征,而不是像当前手稿中那样强制10%的实验不确定性。鉴于本手稿中的假设,我们没有测试LV袋尺寸和形状的影响,尽管这将增加模型的应用范围。此外,检索工作条件的LVAD H-Q曲线的多个测量值也将对最终验证指标产生直接的积极影响,正如我们可以从这项工作的结果中得出结论的那样。本手稿中 H-Q 曲线中的大不确定性范围在 QoI 中产生分布。对LVAD行为使用集总的H-Q曲线表示也可能对结果产生影响。虽然泵中压力-流量关系的二次近似是一种常见的工程实践,但它仍然是一种简化,在复杂的使用条件下可能会分崩离析。在仿真方面,压力驱动的多孔层肯定会影响左心室涡流结构,因为阀门的几何形状塑造了左心室流动模式[23,31,32]。添加阀门几何形状将改善未来涡流定量变得至关重要的应用中的左心室内流动模式。此外,在 SA 中包含确定性变量将提高模型可信度,这对于在模型外形尺寸中获得更高的可信度分数是必需的。这些改进不仅会使模型更准确,而且还会增加可信度因素的评分。通过这些改进,该模型可以针对风险较高的应用程序。 支持信息 该视频显示了每个验证点的示例模拟。 显示 1/5: pcbi.1010141.s001.mp4 跳转到无花果共享导航 00:00 00:02 1 / 5 下载 无花果份额 S1 视频。 该视频显示了每个验证点的示例模拟。 顶行显示 17[%]@61.18[bpm] 条件,底行显示 22[%]@68.42[bpm] 条件。不同的色谱柱是 0k、8k、11k[rpm] 的结果。表面按速度大小着色,箭头显示流动方向。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.s001 (MP4) S1 数据。 风险知情可信度评估排名。 本节提供了标准ASME V&V40中每个项目所需的每个可信度因素和操作的测量。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.s002 (英文) S2 数据。 每个可信度因素的得分背后的基本原理。 本节提供了每个可信度因素的每个得分背后的基本原理。分数取自 S1 数据。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.s003 (英文) S3 数据。 验证证据。 验证测试的结果。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.s004 (英文) S4 数据。 计算泵输入变量范围。 泵参数的实验数据和系数拟合。 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010141.s005 (英文) 确认 作者要感谢桑迪亚国家实验室的Simone Venturi和美国食品和药物管理局(FDA)的Tim Baldwin关于临床应用的讨论,关于SA和UQ,他们对草案的评论以及他们提供的学习材料。此外,作者还想感谢桑迪亚国家实验室的亚当·J·斯蒂芬斯(Adam J. Stephens)对达科他州投入的重要支持。 引用 1.Benjamin EJ, Muntner P, Alonso A, Bittencourt MS, Callaway CW, Carson AP, et al.心脏病和中风统计数据 - 2019年更新:美国心脏协会的报告。流通。2019;139(10):e56–e528.pmid:30700139 查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索 2.Fang JC, Ewald GA, Allen LA, Butler J, Canary CAW, Colvin-Adams M, et al.晚期(D期)心力衰竭:美国心力衰竭协会指导委员会的声明。心力衰竭杂志。2015;21(6):519–534.pmid:25953697 查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索 3.艾佛利MJ。美国的心脏移植:对UNOS登记处的分析。临床移植。2008;第35-43页。pmid:19708444 查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索 4.Jorde UP, Kushwaha SS, Tatooles AJ, Naka Y, Bhat G, Long JW, et al.使用连续流动左心室辅助装置的食品和药物管理批准后目的地治疗研究的结果:使用INTERMACS注册表(机械辅助循环支持机构间注册表)的前瞻性研究。美国心脏病学会杂志。2014;63(17):1751–1757.pmid:24613333 查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索 5.Topilsky Y, Hasin T, Oh JK, Borgeson DD, Boilson BA, Schirger JA, et al.左心室辅助装置植入后超声心动图变量与不良结局相关。循环:心血管成像。2011;4(6):648–661.pmid:21940507 查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索 6.Adesiyun TA, McLean RC, Tedford RJ, Whitman GJ, Sciortino CM, Conte JV, et al.持续流动左心室辅助装置的长期随访:并发症和诱发危险因素。国际人工器官杂志。2017;40(11):622–628.pmid:28777392 查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索 7.Uriel N, Morrison KA, Garan AR, Kato TS, Yuzefpolskaya M, Latif F, et al.开发一种新型超声心动图斜坡测试,用于连续流动左心室辅助设备中设备血栓形成的速度优化和诊断:哥伦比亚斜坡研究。美国心脏病学会杂志。2012;60(18):1764–1775.pmid:23040584 查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索 8.Jorde UP, Uriel N, Nahumi N, Bejar D, Gonzalez-Costello J, Thomas SS, et al.持续流左心室辅助装置受者主动脉瓣功能不全的患病率、意义和治疗。循环:心力衰竭。2014;7(2):310–319.pmid:24415682 查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索 9.罗伊CJ,奥伯坎普夫WL。用于科学计算中验证、确认和不确定性量化的综合框架。应用力学和工程中的计算机方法。2011;200(25-28):2131–2144. 查看文章谷歌学术搜索 10.测试不确定度 A. 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