《医学论文发表》-轴向传输动力学中 tau 沉积中方向偏差的出现

· 贾斯汀·托罗克

· 佩德罗·马亚

· 帕鲁尔·韦尔马

· 克里斯托弗·梅齐亚斯

· 阿希什·拉杰发布时间： 2021年7月27日

 

 

抽象

轴向运输的缺陷可能部分地支撑了阿尔茨海默病（AD）观察到的病理生理学与其他非淀粉样致病性陶氏病的差异。特别是，病理tau变种可能具有分子特性，这些分子特性使运动蛋白调节不良，导致tau以疾病特定的方式以分级定向传输。在这里，我们开发了第一个计算模型的tau修改轴向传输，产生方向偏差在陶病理学的传播。我们使用生物学上合理的参数和时间尺度，模拟了多科、双神经元系统中可溶性和不溶性陶物种的空间特征。tau 运输反馈参数平衡的变化可能会在系统中隔间之间可溶性和不溶性 tau 的分布中引起反向和逆行偏差。聚合和碎片参数也会干扰这种平衡，表明这些不同的分子过程之间存在着复杂的相互作用。关键是，我们表明，该模型忠实地再现了 AD 样和非 AD 样鼠标涂病模型中具有的网络传播偏差特征。因此，Tau 传输反馈可能有助于将 tau 构象状态中的微观差异与临床演示中产生的多样性联系起来。

作者摘要

轴蛋白tau的误折叠和传播是许多神经退行性疾病的病理学的标志，包括阿尔茨海默氏症和前额叶痴呆症。tau 错误折叠如何导致具有不同神经病理学和临床表现的疾病是正在进行的研究的主题。虽然目前的证据表明，tau采用的特定构象会影响它在整个大脑中的传播位置，但机械解释仍然难以捉摸。在这里，我们建议轴向传输的顺从特异性调节不良可能导致方向偏差传播，我们使用数学模型来探索在这种传输反馈机制的背景下，tau在神经元之间是如何传播的。我们发现，特定于构象的反馈足够灵活，可以解释任一方向的偏差，并彻底探索这种偏差是如何作为模型的关键参数的函数而出现的。此外，该模型再现了在两类体内陶病模型中观察到的方向性的时间演变，表明传输反馈足以解释差异 tau 传播作为构象函数。

引文：托罗克 J， Maia PD， Verma P， 梅齐亚斯 C， Raj A （2021） 从轴向传输动力学中出现方向偏差。PLoS 计算生物 17 （7）： 《医学论文发表》-e1009258.https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258

编辑：米歇尔·米廖尔，意大利国家研究委员会

收到：2021年3月18日：接受：2021年7月7日：已发布：2021年7月27日

版权所有：2021年©托罗克等人。这是一个开放访问文章，根据《知识共享归属许可证》的条款分发，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源得到记分。

数据可用性：运行模型和分析管道的所有代码都包含在以下 GitHub 存储库中：https://github.com/Raj-Lab-UCSF/Tau_Transport/。所有数据文件都托管在作者的云上供公众使用：https://drive.google.com/file/d/1ZYeZ99V5h8n2cUvYBUiF2TOeKVAtHc65/view。

资金：这项工作由国家卫生研究院国家老龄研究所（NIH-NIA）授予AR的赠款#RF1AG062196资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、出版决定或编写手稿方面没有作用。

竞争利益：作者宣称不存在相互竞争的利益。

1 介绍

尽管临床表现存在明显差异，但许多渐进性神经退行性疾病的病理学与异常蛋白质的折叠和聚集有关。事实上，在阿尔茨海默氏症（AD）[1]，前额叶变性（FTLD）[2]，帕金森病[3]，亨廷顿舞蹈症[4]，在肌萎缩性侧索硬化症[5]中，有一个或多个蛋白质物种似乎在整个大脑中传播，并诱发神经元功能障碍和死亡。与培养神经元（6-10）的体外实验和体内神经退化动物模型（11-13）的内在实验都证实，这些类似普里昂的组件可以通过在轴突纤维内旅行和穿越突触，直接在神经元之间传播。虽然这些错误折叠的蛋白质制剂产生、传播和促成病理学的机制仍然不完全被理解，但它们确实在神经退行性疾病的进展中起着核心作用[14，15]。

陶病是微管相关蛋白tau的病理积累和传播，是与神经退行性疾病（包括AD、FTLD、皮克病等）相关的最常见的蛋白质病变类型之一。最近发现，有磷脂磷，区分AD和FTLD型疾病表明，错误折叠tau的具体符合者和疾病诊断[16-18]之间的直接联系。在TAU高磷酸化和错误折叠之间也存在着异质性，导致不同的临床表型[19]。解释特定的tau构象如何导致不同的神经退化模式的一个吸引人的假设是，虽然这些tau物种都可以通过白质区在连接的大脑区域之间传播，但它们在前代（即从先天性细胞到后突性细胞）或逆行（即后突到前突）方向的倾向可能不相等。我们小组最近的工作进一步支持了这一假设，其中我们发现，在淀粉样体-β存在的情况下发展起来的tau物种的老鼠陶氏病变模型明显倾向于逆行迁移，而淀粉样阴性模型[20]之间没有形成一致的定向偏差。但是，到目前为止，还没有任何模型可以探索这种方向偏差是如何产生的。

从机械学上讲，主动运输的顺从特异性调节不规范可以解释疾病之间传播方向的差异偏差。在健康的神经元中，轴内能量驱动的主动传输受运动蛋白、其货物和它们所旅行的微管的复杂相互作用[21，22]的支配。 公元早期，高磷酸陶在轴龙中出现错误折叠和聚合：随着疾病的进展，它会导致轴突初始段屏障的分解，并进入声体驱动舱[23-25]。体外实验直接证明，主动运输受轴心陶浓度调节：原发性心电机蛋白，运动素-1，在身体上受到微管绑定tau的阻塞，而逆行导向运动蛋白，dynein，除了在生理浓度[26，27]外，基本上不受影响。 疾病模仿tau变种限制这种内源性能力，抑制激酶-1[28-30]，而神经纤维缠结（NFTs）击倒基尼辛-1[31]。由于非渐变定向和逆行导向的运动蛋白处于持续的"拉锯战"状态，其结果最终决定了货物运输的方向和速度， 包括tau本身[27，29，32]，陶对运动素-1的病理影响特别为在体内和临床上观察到的NFT的符合者特异性空间模式提供了一个未充分探索的基础。因此，使用计算模型模拟tau的激酶调控对其空间沉积模式的影响，可以提供特定tau构象体的生化特性和观察到的方向传播偏差之间的必要概念联系。虽然存在 tau 轴向运输的详细模型[33]，但迄今为止尚未对病理 tau 反馈对轴向运输的影响进行探索。

在目前的工作中，我们在生物学上合理的条件下，在封闭的双神经系统中模拟了两种不同的病理tau，表明运输反馈对它们空间浓度状况的影响。此模型产生以下见解：（i）仅运输反馈参数的平衡就足以在前行和逆行方向上形成强烈的方向偏差。（二）模型中的聚合和碎片化率也对系统的稳定状态配置产生了巨大影响，表明可溶性和不溶性 tau 物种之间的互通过程与运输反馈如何影响系统有着千丝万缕的联系。（三）这种非线性系统在各种初始条件下趋同到稳定状态。（iv）尽管其简单性，但传输反馈模型产生的偏差在数量上与 AD 样和非 AD 样鼠标涂层模型[20]中在网络级别上发展的偏差相匹配。综合起来，这些结果表明，一个简单的传输反馈机制可以解释不同的tau符合者，具有独特的分子特性，如何能够发展出独特的方向偏差，并在大脑中以不同的速度传播。《医学论文发表》-

2 结果

2.1 型号范围

我们构建了一个偏微分方程（PDEs）系统，以模拟沿两个生物物理上截然不同的病理陶物种的单个空间轴的浓度图谱：可溶性陶，如折叠错误的单体和小寡头，以及不溶性tau，如较大的细丝和纠结。有关系统的完整示意图，请参阅图 1。每个物种的动态取决于它所居住的生物舱：先天性和后突触性母体驱动（SD）隔间、轴突、轴突初始段（AIS）和突触裂口（SC）都进行了清晰的建模。这两个tau物种可以通过分裂和聚合的对立过程（Eq 5）进行相互转换。对于生物物理和数学（例如，库兹涅佐夫和库兹涅佐夫的工作[35]）的原因，我们模拟了移动可溶性物种的有效运输作为两个组成部分过程：扩散和主动传输，后者只发生在轴向隔间内。axon（Eq1）内主动运输的有效速度是可溶性和不溶性物种的局部浓度的函数，因为每个物种都可能干扰基尼辛的有效轴转速率[28、 29、 31]。具体来说，我们允许可溶性tau通过参数δ和不溶性tau来增加有效的前程传输速度，从而通过参数ε（表1）降低它。由于有效的逆行运输速度不受病理 tau[26， 27]的影响，陶运输的方向偏差受δ平衡和ε作用于逆行运输速率。SD 和轴向隔间之间的扩散受到 AIS 和 SC 的物理屏障的阻碍，导致缓慢的、依赖浓度的渐变混合。我们彻底探讨模型行为对以下这两个运输特定参数的依赖性：见方法：模型说明，全面解释我们的模型和表2的发展和实施，以总结每个生物舱中建模的过程。

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表2。表指示每个生物舱中模拟哪些过程。

有关详细信息，请参阅方法：模型说明。

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图1。模型系统。

我们模拟的一维系统的化学化版本。我们在模仿顶部面板中显示的双神经元系统的多节模型中模拟了两种不同的病理陶、可溶性（红色）和不溶性（蓝色）。该模型捕获的主要生物现象是扩散（蓝框）、活动传输（绿盒）、通过碎片和聚合（紫色框）进行物种间转换，以及基于扩散的隔间传播屏障（棕色虚线）。

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2.2 模型制度

我们首先探讨了δ和ε的平衡如何影响陶在三种不同政权中的动态。对于每个实例，我们启动模型时，仅在轴向隔间中均匀浓度可溶性 tau n，并且任何地方均为零不溶性 tau m。有关用于每个条件的参数的完整列表，请参阅S1 表。

2.2.1 反等级偏颇的政权。

图2a和S1视频显示了我们的双物种模型的模拟结果与δ≫ε，它模拟了一个条件，其中可溶性tau对增强基尼辛处理性产生强烈影响，但不溶性tau对抑制它的影响最小。 我们描绘了n和m的浓度，以及计算的浓度通量n，j 网（通过对Eq 4后临时进行数字评估获得），在模型初始化和建立稳定状态分布点之间的五个时间点，通常需要几个月的模型时间与此参数化（S1 表）。虽然在如此长的时间内，我们模型中对大规模保护的假设不太可能成立，但该系统的稳定状态行为具有重要的理论和实践意义，明确模拟病态的陶招聘会妨碍模型的解释性。在t=0（第一列），相对较高的n恒定值产生轴向j网除了轴向正和AIS之间的边界外，这些值是非常积极的，其中强浓度梯度力流向左侧。在模型时间（第二列）的前几个小时内，扩散和偏向运输的综合效应导致轴心本身内明显浓度梯度的发展，由于运输反馈，可溶性 tau 向 axon 终端的积累更大。在几天（第三列）期间，整体可溶性陶浓度下降，因为它通过聚合转化为不溶性tau，但保持不对称分布：不溶性tau在轴向本身内生成，其浓度轮廓模仿以前时间点观察到的可溶性tau。在较长时间尺度上，聚合会导致无法溶解的 tau 占主导地位，尽管轴内的逆向浓度梯度仍然存在，但轴线和 SD 隔间之间的分量变为零（第五列）。虽然不溶性 tau 是严格不动的，但由于轴距和 SD 隔间之间可溶性 tau 的瞬时浓度梯度，这些转子在以后的点有明显不溶性 tau 的迁移，这些梯度从聚合和碎片之间的动态平衡中浮现出来。总体而言，经过几个月的时间，该系统达到了病理tau的稳定不对称分布，在后突神经元中积累的更大，反映了强烈的前向偏向传输反馈。《医学论文发表》-

图 2.模型制度由 tau 运输反馈参数δ和ε决定。

（a） 模拟结果，其中δ = 1 和ε = 0.01，这会导致强烈的前额级偏差，在数小时内出现，即使在较长的时间尺度上也会持续存在。（b） 模拟结果，其中δ = 0.01 和ε = 1，这会导致强烈的逆行偏差，仅在中后期时间尺度上出现。（c） 模拟结果，其中δ = 1 和ε = 0.35，这导致初始的同位素偏差，在中间时间尺度上被抵消，导致 tau 沉积在稳定状态下均匀分布。

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2.2.2 逆行偏颇的制度。

然后，我们模拟了运输反馈在相反方向上有强烈偏差的情况（ε≫δ： 图2b和S2视频）。与之前的情况不同，缺乏强的同位素反馈参数导致简单的扩散在头几个小时占据主导地位，导致可溶性 tau（第二列）的浓度大致对称。只有当可识别的聚合发生在中间时间尺度（第三列），才能发展出不对称的轮廓，因为不溶性 tau 的积累会导致可溶性 tau 的净负活动传输速度和向左迁移。预合成 SD 隔间中的净沉积只会随着时间的推移（第四和第五列）变得更加明显，导致整体逆行偏向浓度轮廓处于稳定状态。结合先前模拟的结果，很明显，δ和ε反馈参数独立，并相应地影响病理陶在整个双神经系统的分布方式。

2.2.3 净不偏不倚的制度。

我们进一步探讨了这两种传输反馈模式如何通过将δ和ε值设置为显著大于 0（图 2c和S3 视频）进行交互。最初，由于具有很强的正基尼辛反馈（第二列），在前置显性状态（图2a）中，可溶性陶有明显的不对称轮廓偏向轴素终端。这种偏见即使在较长的时间尺度上仍然存在，因为聚合允许不溶性 tau 积累（第三和第四列）：然而，不溶性tau的存在开始抵消最初的非渐变运输偏差。在稳定状态（第五列），δ和ε之间的净平衡导致所有隔间的浓度剖面几乎持平，前突和后突形 SD 隔间之间的沉积大致相等。

2.3 索马托登德里蒂陶沉积随着时间的推移

我们通过绘制模拟的所有时间点（图 3）中每个 SD 舱中的平均病理 tau 浓度来总结上述三个参数机制的结果。最初，在先天性或后突性SD隔间中没有这两种物种的tau，但在早期模型时间（t<1天），扩散允许可溶性tau迁移到两者。在前置偏置参数（图3a，左面板）中，可溶性tau相对于前突分析器在后突性SD隔间中积累得更快，在较长时间内，该参数被转换为不溶性tau的持久净积累。相反，可溶性陶浓度在两个 SD 隔间中保持在类似的水平，在逆行偏置制度（图 3a，中心面板）中，可溶性 tau 的积累偏向向前合成 SD 隔间的传输。不溶性陶的先天积累在较长时间尺度上稳步增加，而后合成不溶性陶保持大致平缓，因为主动运输继续推动可溶性陶在逆行方向，然后通过聚合形成不溶性tau。在净无偏见制度（图3a，右面板），由此产生的分布匹配的无层偏置制度通过约1天的时间，直到在轴内积累不溶性tau产生一个抵消逆行偏差，导致两个物种在每个隔间的浓度大致相等。这些结果可以用一个单一的"偏差"指标来概括，我们将其定义为总后突起和总先天性tau除以总索马托登德里蒂tau（图3b，洋红色虚线） 之间的差异：根据该约定，零偏差表示 SD 隔间之间的均等沉积，正值表示反向偏差，负值表示逆行偏差。每个参数体系的稳定状态配置在图 3c中成型，例如单δ和ε传输参数如何强烈地影响 tau 在先天性神经元和后突起神经元之间的分布。

图 3.索马托登德里蒂陶沉积的临时轮廓。

（a） 用于前突（实线）和后突（虚线）SD 隔间中均值可溶性（红色）和不溶性（蓝色）tau 沉积的时间过程。（b） 总预合成（紫色实心线）和后突（紫色虚线）tau可用于计算每个时间点（品红色虚线）的净偏差：Eq 15）。运输参数δ和ε之间的平衡决定了 tau 优先积累的隔间，以及随着时间的推移是否存在净偏差。（c） 每个参数系统最终配置的化学化版本。

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2.4 聚合和碎片率扰动运输反馈

我们通过计算上述在广泛的传输偏差参数值中定义的 SD 偏差，更彻底地探索了稳定状态的参数依赖性，使所有其他条件与之前的模拟（图 4a和S1 表）保持相同。我们发现一个线性歧管分离（δ，ε）对，导致tau（红色）的净后突性积累与那些导致先天性积累（蓝色），表明正是这两个参数的比例最终控制系统的最终状态。然而，我们也想探索聚合（γ）和碎片（β）的互通参数如何影响稳定状态偏差，因此我们重复了对每个（图4b和4c）和S2图）的不同值的分析。当γ翻倍（图4b）时，仍有零偏差的线性歧管，尽管线的斜率大约是原γ值的两倍（图4a）：同样，当γ减半（图4c）时，零偏置歧管的斜率大约减半。我们观察到类似的效果，当我们扰动β，虽然在相反的方向（S2图）。相反，我们发现，控制扩散可溶性 tau （eq 4）部分的参数并不影响零偏置歧管的位置，尽管它与未在歧管上的任何给定（δ、ε）对的偏置强度成反比。 这种模型行为的解释是，互通参数影响不溶性和可溶性之间的平衡，因此削弱了δ和ε对有效运输速度的相对影响，v （Eq 1）。例如，当聚合率提高，并且系统中比可溶性 tau 更不溶性时，实现相同 v值所需的ε值就会降低，这最终决定了病理 tau 如何在 SD 隔间之间分配。相比之下，扩散分数参数（f）改变了轴向传输对系统中 tau 整体分布的影响程度，从而在同等程度上影响ε和δ的强度。我们的结论是，虽然SD tau沉积的时间过程是相互转换和传输参数（图3）的复杂函数，但稳定状态可以用这些参数的线性组合来描述。《医学论文发表》-

图4。稳定状态偏置分析作为聚合速率的函数。

（a） 稳定状态偏差（后突式 SD tau-预突式 SD tau / 总 SD tau）跨越一系列δ和ε参数值，其中所有其他参数值与以前的模拟相同。出现了一个零偏线性歧管，其最佳拟合线的斜率约为 2.8。（b） 相同范围的δ和ε参数值的稳定状态偏差，聚合速率（γ）加倍。线性零偏置歧管的斜率为 5.8 ∼，大约是原始聚合速率的两倍。（c） 稳定状态偏差，用于将γ减半的相同范围的δ和ε参数值。在这里，线性歧管的斜率为1.4∼，大约是原始聚合率的一半。

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2.5 初始条件的坚固性

先前的模拟是在轴向隔间内不断集中可溶性病理陶启动的。为了探索模型对初始条件的依赖性，我们重新运行模型，其参数与上述参数相同，但"播种"了具有高恒定浓度的不溶性 tau（无序偏置、逆向和净无偏参数（分别显示在S4、S5和S6无花果中）的后突态或预合成 SD 隔间：这在一定程度上模仿了体外实验，其中两个连接的神经元保持微流体分离[10]。因为只有可溶性陶可以扩散或运输，所以在两个物种的tau能够迁移到相邻的隔间之前，最初剂量的不溶性陶必须首先经历相对缓慢的碎片化过程，因此需要几天时间才能在相反的SD隔间中建立tau。然而，一旦建立稳定状态，两个物种的空间浓度剖面与在恒定的轴心可溶性陶初始条件下产生的特征（图2）无法区分。为了更彻底地探索这种明显收敛到单个固定点的坚固性，我们模拟了 100 个随机初始条件，其总 tau 质量（即与图2中相同的空间整体）相同，并绘制了模型实例之间的相对对比误差作为时间函数 （图 5）。在所有三个参数制度中，尽管初始条件本身彼此之间存在很大分歧，但保证趋同到同一固定点。虽然我们不能从这些模拟中得出结论，这种PDEs系统在其他一组参数值中不表现出多重性，但它确实表明，在这些生物学上合理的条件下，有一个稳定的状态，严格由模型参数化而不是初始条件决定。

图 5.初始条件的扰动不影响稳定状态。

我们使用 （a） 前置、（b） 逆行或 （c） 净不偏不倚参数（灰色线条是代表性的示例痕迹）绘制模型实例与随机生成初始条件之间的相对对比误差。长时间尺度具有普遍收敛性，表明对于这些参数值，模型具有单个固定点。

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2.6 与鼠标涂病模型的比较

虽然我们的传输反馈模型足够坚固，足以解释这种双神经系统中广泛的明显方向偏差，但一个挥之不去的问题是，它对于陶帕病的体内模型的适用性如何。因此，我们对模型进行参数化，以便随着时间的推移，SD tau 沉积中的偏差可能与网络级别[20]的鼠标模型中观察到的明显方向偏差相匹配。在这项研究中，网络偏差被参数化为tau在大脑网络上的传播在逆行导向或反向连接中偏差的程度，其值在每个实验时间点都使用来自各种小鼠陶氏病变模型的区域tau沉积数据。图 6显示了几个鼠标模型的明显方向偏差[11、 13、 36、 37]（灰色数据点）， 以及 SD 偏差的时态演变，从可溶性 tau （洋红色虚线） 的均匀轴向浓度开始，我们根据 tau 符合者是否在 A+（AD 样， 面板 a） 或否（非 AD 样面板 b）。在这两种情况下，我们都能看到良好的和谐（R2≥ 0.4） 在同一时间尺度（S7 图） 之间的运输模型偏置和网络偏差。随着时间的变移，陶传播中越来越强烈的逆行偏差趋势被高价值的激酶抑制参数所捕获，ε。与类似AD的研究相比，非AD研究中的早期前额偏差也要求δ具有高价值的基尼辛速率增强参数。这表明，在淀粉样体与基尼辛的存在下形成的可溶性tau组件之间的相互作用比在淀粉样体与基尼辛存在时形成的相互作用要弱。对于类似 AD 的研究，碎片率的聚合率也较高，这同样会诱发更强和更早的逆行偏差。鉴于我们比较运输模型的数据相对缺乏，我们不能声称这些参数化与每组陶帕病模型完全契合。相反，我们的模型突出了两种生物物理机制——聚合到碎片率比率和可溶性tau和kinesin之间的微分相互作用——这可以解释AD样和非AD样鼠标模型中发展的网络偏见之间的差异。这些结果共同支持轴向传输反馈，作为 tau 构象差异与全脑网络传播模式产生的差异之间的合理机械联系。

图6。Tau 传输反馈重新捕获了鼠标涂病模型的方向性。

（a）[20]探索的类似AD的鼠标模型表现出强烈的逆行偏差，随着时间的推移变得更加明显，这种偏差可以在双神经元系统中复制，具有弱的前向传输反馈（相对于ε的低δ）。 （b） 非 AD 样鼠标模型同样有增加逆行偏差的趋势，尽管其程度低于 AD 样的研究，并且有早期前额偏差的证据，这些偏差通过将δ和ε固定在高值下而捕获。对于所有研究，我们首先在绘图之前，将[20]使用的偏置参数（s）直线转换到 SD 偏置估计的 [−1， 1] 尺度上。请参阅S2 表，了解模拟和方法的完整参数化：分析。研究包括：[11， 13， 36， 37] 。

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3 讨论

3.1 运输偏差作为解释方向偏差的机制

本研究首次表明，由于病理陶物种的主动运输反馈，定向偏差是如何在微观层面上出现的。核心发现是，模型的自由参数，包括聚合率，碎片率和传输反馈修饰符（图1），强烈地决定了病理tau的空间隔离随着时间的推移和稳定状态，有足够的固有稳健性来解释反向偏差和逆行偏差。在模型启动时，扩散和反向传输（假设足够高的δ）的组合决定了在早期点（图2，前两列）分配的可溶性 tau。在中间和后期，聚合允许在轴突中累积足够的不溶性陶的浓度，负反馈与ε值成正比，将 tau 驱回前合成 SD 隔间（图 2，最后三列）。事实上，SD tau浓度的时态演化显示了所有三个参数体系的三个阶段的行为：（一） 可溶性 tau 的初始上升（受正传输反馈影响的隔间之间的偏差）;（二） SD 可溶性陶的下降，以及随着聚合的发生而导致 SD 不溶性 tau 的上升：（三） 最终再平衡（图3a）。这些阶段是现象在截然不同的时间尺度下运行的直接后果，运输和扩散的过程比相互转换和部门间传播要快。尽管随着时间的推移轨迹略有不同，但这种耦合非线性 PDE 系统在广泛的初始条件和参数（图 5）上具有一个固定点，这表明，可以按照图 4、S2和S3图的建议，将稳定状态偏差作为内部参数的出色功能。我们的结果表明，即使是相对简单、依赖浓度的反馈机制（Eq 1）也足以驱动各种模型行为。《医学论文发表》-

3.2 与体内鼠标模型的比较

我们的模型行为表现出良好的一致性（R2≥ 0.4） 在区域一级使用陶帕病的体内模型：对于 AD 样和非 AD 样鼠标模型，我们可以参数化我们的传输反馈模型，以产生与网络传播偏差纵向趋势相匹配的索马托登德里蒂 tau 沉积中的偏差 （图 6和S7 图）[20]。具体来说，我们表明，相对于δ具有高ε的参数体系可以再现 AD 样鼠标模型的方向偏差趋势，而对于非 AD 样模型，我们最好用较高的δ（S2 表）捕捉偏差。选择的模型制度还表现出不同的聚合和碎片参数平衡，AD 样鼠标模型的聚合率相对较高：这往往会进一步加强ε相对于δ（图4和S2图）强加的偏见。这两种效果协同作用，在 AD 样 tau 模型中产生逆行方向偏差，这些模型比非 AD 样模型中观察到的更强且发感更早。因此，我们建议淀粉样微生物环境可能产生与分裂和/或与激酶的微相互作用率较高的 tau 符合者。淀粉样蛋白-β长期以来一直被认为是区分AD与其他痴呆症的最佳生物标志物，最近已证明阳性淀粉样蛋白状态与患者中p181 tau磷磷皮托普的存在密切相关[16， 18]。虽然淀粉样蛋白-β和tau之间的间接和直接相互作用是复杂的，并受到严格审查的主题，我们的工作表明，在淀粉样体-β存在的情况下培养的tau符合者可能具有影响轴向运输的特殊特性，值得进一步探索。

3.3 限制

当前工作有几个重要的局限性。最值得注意的是，由于在疾病状态下测量轴内tau的数据太缺乏，直接符合我们的模型参数或验证我们的发现是具有挑战性的。虽然在体外延时显微镜研究的tau运输动力学已经进行了与tau在其原生构象和伪磷化变种[28， 29]， 没有研究病理陶动力学，以确定浓度配置文件随着时间的推移在单一神经元.我们还注意到，由于很少有研究可以直接对鼠标tau病理学进行区域定量，而且每个研究最多报告四个时间点，因此，我们模型偏差和网络定向偏差之间的比较具有有限的统计能力。我们模型的单一空间维度并不代表 SD 隔间的复杂几何形状，使我们无法准确建模树突状脊柱与索马其余部分之间的错位：因此，我们只比较这些隔间的平均浓度（图3和4）。AIS 和 SC 被建模为相同的扩散限制障碍，除非 SC 中缺乏互通性，鉴于其真实尺寸和生物特性，这是难以置信的。首先，这两个障碍不太可能对所有陶物种同样不可渗透，正如我们在这里编码的那样。同样不准确的假设，这是一个纯粹的扩散过程，促进tau迁移通过细胞膜在SC的两侧或通过AIS的结构网，但我们的选择的动机是，我们期望跨越这些边界的传输速率应该大致成正比的浓度差异。未来建模工作的一个耐人寻味的可能性是纳入一个依赖浓度的渗透性：例如，tau 误入 SD 隔间是 AIS 故障的结果，这表明动态λ[25]。最后，我们完全忽略了将健康陶转化为病理可溶性陶，病理陶清，以及陶从我们的模型中在双神经系统之外的传播，因为这些影响会阻碍模型的解释性。

3.4 其他神经退行性疾病的应用

轴向运输反馈也可能在帕金森病 （PD） 和肌萎缩性侧索硬化症 （ALS） 等疾病中发挥作用。实验和临床研究报告了这些疾病中大脑白质区中错误折叠的蛋白质组件的传播，数学模型成功地捕捉到了其神经病理学的关键特征[38-41]。由于沿轴突纤维的迁移对于渗透到病理学启动区域以外的大脑区域是必要的，因此轴向活动运输机械如何与α-核素、TDP-43 和 SOD1 的误折叠组件相互作用仍然是一个悬而未决的问题。有证据表明，α-核素与基尼辛-1和德尼宁[32]相互作用，并在高水平[42]下调节它们。因此，正如我们在这里用tau探索的那样，α-核素有可能以符合特定于特定的方式干扰轴突运输的平衡，从而可能解释PD[43， 44]中观察到的一些临床异质性。 同样，双向轴向传输缺陷是ALS[45]的一致和早期特征，有证据表明SD1在转基因小鼠模型[46]中存在方向偏差扩散。虽然这里探索的病理tau双重反馈机制的证据对于这些疾病不太清楚，但结合运输缺陷的影响可以为非太极蛋白病带来更好的预测模型。

3.5 在网络级别集成轴向传输

当前工作的必要延伸将是将这里探索的PDEs双神经系统扩展到区域网络，这将促进参数拟合，使我们能够直接比较我们的模型输出和组织病理学数据。符合特定参数（如聚合率和运输反馈修饰符）应在全球范围内进行隔离，以避免过度拟合：即，它们不应依赖于病理陶所居住的隔间。然后，利用区域间连接来传播体重病理学，我们可以直接模拟tau传输反馈效应如何在宏观意义上传播[20、47-50]。 解释在小鼠模型中方向偏差传播的tauopathy是最自然的直接适合当前的工作，因为有许多模型已经广泛详细的tau病理学[11， 13， 36， 37]和鼠标中尺度连接图集[51]将发泡物与心电图分离，给"前平"和"逆行"一个精确的解剖意义。鉴于扩散张数成像通常不能确定白质区域的方向，对人类的应用更具挑战性。然而，一个编码进化保存连接方向性的杂交物种连接体已经成功地用于模拟神经病理学在渐进性超核麻痹中的传播[52]。

3.6 摘要

我们已经证明，运输反馈是一种简单而充分的机制，可以解释在双神经元系统中传播的 tau 中广泛的方向偏差。虽然在健康和病理状态下，关于陶生物学的很多内容仍然缺乏了解，而且除了陶顺从状态之外，许多其他因素都可能有助于陶病的进展，但越来越明显的是，有些特定疾病的tau符合者具有明显的传播模式。我们预计，陶氏顺从者之间在调节激酶的内生能力方面的差异，除了聚合率和分裂率（除其他外）的差异外，是一种可分析的机制，它加上网络化、跨突触式传播，不仅驱动特定的陶氏病理的异质性，而且驱动不同陶氏病理学的明显病理学。

4 种方法

4.1 模型描述

我们使用部分微分方程 （PDEs） 的耦合系统来模拟两种病理陶的浓度：可溶性n（x， t），它可以通过扩散和主动传输过程（其净平衡决定病理 tau 的有效传输） 和不动的 tau m（x， t）传播。这两个物种通过两个相反的过程相互转换：（一）聚合，一个单位之间的双目反应，一个单位的n或m形成m：和（二）碎片，一个单体反应，其中一个单位的m分裂，形成一个单位的n。我们没有模拟健康的陶浓度或招募，陶失去其原生构象的过程，通过异常的后转化修改，如高磷酸化，碎片化和乙酰化，采用病理，普里昂般的构象。因此，系统中的总质量是保守的，因为碎片和聚合在n和m上对称地作用。这个模型的独特特点是，我们纳入了这两个物种在基尼辛上提供的反馈，可溶性陶增强基尼辛处理性[28-30]和不溶性陶抑制它[31]。从数学上讲，我们提出了有效运输速度的以下关系：(1)其中v一和vr分别是tau的基线反梯度和逆行速度，δ是指导运动素过程性增强的非必要参数，以响应可溶性病理tau，而ε是一个非必要参数，指导运动素过程率的降低，以应对不溶性病理tau。在此表达中，我们假设在模拟的时间尺度（天）中，分子电机的特征"启动和停止"动力学，其中电机绑定和不绑定事件发生在几分之一秒[53]内，可以包含到有效速度参数中。我们预计，在诸如聚合和碎片化等典型的"缓慢"过程与电机-微管相互作用的"快速"动态之间，时间尺度的分离使我们能够在不失去一般性的情况下对后者进行时间平均。按照惯例，正v意味着从先天性到后突性神经元（即前额级传输）的净传输。这个双神经系统的不同隔间必然有不同的特性，应该进行清晰的建模，我们讨论下面每个隔间的细节。请参阅表 1和下面的文本，以完整描述模型的参数化。

4.1.1 轴向隔间。

鉴于 axon 的高纵横比限制了 n与其长轴平行的移动，无论是扩散还是分子电机的主动传输，我们将该系统的三维几何形状折叠到一个维度[35]。首先，我们使用以下表达式进行扩散通量（j）差异）和运输通量（j）积极）n：(2)(3)其中参数Dn是可溶性病理陶的扩散性，nx表示n与x有关的部分衍生物，v（n， m）由Eq 1给出。假设 i） 主动传输和扩散是相互排斥的过程，ii） 分子电机和微管的连接和分离过程在模拟时间尺度上足够"快"，我们定义了 n， j的净通量网，以下方式：(4)其中f是可溶性病理 tau 的平均分数， 在任何给定时间正在扩散。虽然我们估计f基于康扎克等人的测量。[34]使用伪磷酸化tau来模拟疾病，我们认识到这个参数存在相当大的不确定性，因此证明它如何影响模型（见结果：稳定状态偏差的参数依赖性）：S3 无花果）。值得注意的是，康扎克等人测量的扩散值。[34]培养的啮齿动物神经元为11 μ米2/s是j中使用的有效扩散率网，因为Dn⋅f = 12μ米2/s ⋅ 0.92 = 11μ米2/s.上述n和m的互曲动态受以下表达方式的支配：(5)在这里，我们把分裂和聚合的复杂动态分为两个参数，β和γ。结合这些定义，我们得出了管理轴内n和m动态的PDEs：(6)(7)其中j网由Eq 4给出，Γ由Eq5给出。

4.1.2 索马托登德里室。

我们的双神经元系统包括两个同位素（SD）隔间，对应于先天性细胞体和后突起细胞体，这些细胞体的模型相同。为了这个模型的目的，我们专注于SD tau的总量——特别是前突和后突神经元之间的差异——这是由轴突中的tau动力学产生的。虽然一维模型不能用于精确模拟这些隔间中具有复杂三维几何形状的 tau 的空间分布，但一维近似足以捕获平均索马托登德里特 tau 浓度。因此，我们将这些隔间建模为长度为 200 μ米长的一维段，从而大大简化了系统。SD舱的动态仅与轴向隔间在n的主动传输方面有所不同。我们并不期望运输比在索马的扩散更高效，树突上的运输既不同于轴突，也超出了我们的模型范围。因此，治理方程由：《医学论文发表》-(8)(9)

4.1.3 阿克森初始段。

轴形初始段 （AIS） 构成山丘以外轴距长度的前 20-60 μ米，并具有若干特征，可将其与轴距本身区分开来。占据AIS的结构蛋白的复杂网格是限制弓形虫和细胞质成分自由混合的屏障。特别是对于tau来说，它作为一个单向分子筛，允许tau从SD隔间迁移到轴向，而不是相反[54]。事实上，AD病理学的早期特征是，在 AIS 完整性妥协后，SD 车厢中的 tau 错位[23、 25、 55]。我们模拟 AIS 的长度为 40 μ米，动态类似于 SD 隔间，但n的有效扩散性由自由参数λ修改，其值固定在远低于一个值：(10)(11)

通过这种方式，AIS 在模拟过程中充当固定的扩散障碍。

4.1.4 突触裂开。

突触裂口 （SC） 是前突触神经元的轴突终点站和后突性神经元的凹痕之间的狭窄细胞外空间，通过该空间，通过该空间释放并占用了通过行动潜力传递信息流的神经递质[56]。病理tau的跨突触分布被认为是tau在大脑神经元之间迁移的主要机制[11，23]，尽管它穿过SC的精确分子机制仍然是严格审查的主题[57，58]。 就我们而言，SC 充当一个障碍，限制n在先天性神经元和后突触神经元之间自由扩散，并且，在没有更精确的描述其动态的方法的情况下，我们选择将其与 AIS 进行相同的建模，但鉴于突触的真实空间限制，我们不允许m累积或n聚合：(12)(13)

由于 AIS 和 SC 的原因，我们选择使用相同的参数λ，该参数可控制n的有效扩散性。其一，我们缺乏定量实验研究，无法确定这些有效渗透性，尽管这些屏障可能以神经元亚型特异性和符合特定性的方式以不同的方式渗透到病理学tau。第二，从建模的角度来看，这使我们能够干净地探索轴向传输参数的影响，δ和ε，因为缺乏机械知识，病理tau如何迁移出轴向舱。

4.2 数字实现

我们使用 MATLAB 抛物线和椭圆 PDE 解算器pdepe，它有效地将一维 PDE 系统在指定的空间网上盘点化，并使用ode15s [59]解决由此产生的微分代数方程 （DAEs） 系统。

4.2.1 初始条件。

除了分析，我们直接探索模型初始化的效果（见结果：对初始条件的稳健性：图 5），对于此处介绍的所有模拟结果，我们指定轴向隔间内的恒定 n浓度为 0.2 μM，在t = 0 的其他地方指定 0。我们还规定，在模拟开始时没有不溶性聚合物。这种情况模拟陶病理学在轴心的启动，并由此蔓延到邻近的，否则不受影响的神经元细胞体，假设发生在早期陶病[23， 60]。虽然该系统的"真实"初始配置将是健康状态，任何地方都没有n或m，n通过在 axon（即招聘）中转换健康 tau逐渐添加到系统中，但这个过程取决于健康 tau 和许多其他物种（如轴心激酶和磷酸盐）的不适应时间依赖浓度特征，并超出了当前工作的范围。由于我们模型的焦点是不同病理tau物种一旦形成，如何具有明显的方向偏差，作为它们聚集、碎片和调节轴向传输的倾向的函数，我们认为，我们对初始条件的选择充分描述了陶病的早期病理状态。

4.2.2 空间面罩和边界条件。

我们使用不连续的二进制空间面罩修改隔间的动态，并在一次pdepe呼叫中模拟整个系统。这些口罩允许我们打开"开启"和"关闭"过程，例如主动传输和根据x位置进行互通。这种方法选择使我们能够充分利用高效的pdepe算法，并赋予我们定义任意复杂性的一维几何形状的灵活性。此外，它避免了对每个舱室复杂的边界条件进行编码的需要，然后在每一步将它们耦合在一起，这将带来严重的不准确之处。我们使用x=0（前突形SD隔间的左边界）和x=L的零通量诺伊曼边界条件总（后突性 SD 隔间的右边界），确保系统中的质量在每一个时间点都保持。虽然这些边界在模拟的时间尺度上在大脑的开放生物系统中并非不可侵犯，但我们选择不包括泄漏，因为它会降低模型的可解释性，并且如果不明确模拟所有相邻细胞中的浓度配置文件，就无法准确模拟。为了最大限度地减少空间面罩引入的差分性，同时保持每个模拟的短计算时间，我们指定了一个同质的空间网，在两侧每个隔间边界的10 μ米以内非常精细，在其他地方更粗。《医学论文发表》-

4.2.3 参数化。

对于在可比体外系统中估计的有效传输参数，我们依靠Konzack等人的实验工作。在培养啮齿动物神经元[34]。S1 表中的互转换参数在蜂窝环境中以高精度进行估计更具挑战性，这些参数经过调整后，可产生生物学上合理的不溶性 tau 积累速率。传输反馈参数对模型行为的影响是当前工作的主要重点，每个参数在 0 到 1 的范围内变化。

4.3 分析

4.3.1 稳定状态评估。

为了代替直接解决边界值问题，找到稳定的状态分布，这带来了挑战，因为生物隔间之间的空间衍生物不连续性，我们通过模拟模型方程到分布不再明显变化的足够长的时间，找到了稳定状态分布。我们通过计算分布变化的大致速率来精确进行此评估：(14)

我们绘制此变化率随着时间的推移，并表明它收敛到有效零在我们的模拟结束时（S1 图）。

4.3.2 方向偏差。

我们评估随着时间的推移，tau沉积的偏差，B（t），作为两个索马托登德里室中平均浓度的简单函数如下：(15)其中， ， 并且是平均可溶性和不溶性陶浓度在先天性和后突起 SD 隔间的时间t， 分别。这样，偏置值 1 表示后突式 SD 隔间中的纯异位偏置沉积，偏置值 -1 表示前 SD 隔间中的纯逆行偏向沉积，偏值 0 表示两个隔间的均等沉积。

4.3.3 偏置歧义计算。

δ的拓扑学 - 稳定状态的ε参数空间是浓厚的兴趣，我们试图描述零偏置歧义：参数组合之间的边界，导致反向偏向沉积和那些导致逆行偏向沉积。为了计算这些线性歧管，我们首先将立方多体与稳定状态偏置值B（t） SS) (Eq 15），关于每个独特δ值的ε。[0， 1] 域中每个多面体的真正根部表示模型在稳定状态下显示零净偏差的（δ *，ε*）对。然后，我们将一行与这些值（δ*，ε*）相符，以获得零偏置歧义的线性参数化。

4.3.4 随机初始化。

对于每个模型实例，我们将每个声学舱中的n和m的浓度设置为 0 和 1 之间的 10 个相等间隔点。然后，我们将这些值在整个空间域之间线性地插值，并使两个分布正常化，使总质量与原始条件相同（参见方法：初始条件）。

4.3.5 参数拟合。

我们在合理的范围内（[1×10）中对β、γ、δ、ε和f进行不同的变化−8，1 × 10−5•用于β和γ;[0， 1]用于δ和ε：和 [0.5，1] 为f） 找到与网络偏差数据非常契合的参数化，以便我们可以证明模型可以合理地重现方向偏差的时间依赖性。S2 表中的参数化并不唯一地识别最适合的模型：但是，对于具有可比拟合的其他参数，两组参数之间的差异仍然（例如，AD样鼠标模型的γ比较高β）一致。我们之所以选择这些特定的参数化，是因为它们与网络偏差非常一致，并且仅在三个参数（β、γ和δ）上有所不同。

支持信息

Table of all parameter values used in the simulations shown in Figs 2, 3 and 5; see Methods for a full description of each parameter.

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S1 表。图2、3和5中显示的模拟中使用的所有参数值表：有关每个参数的完整描述，请参阅方法。

标有星号的值是从康扎克等人估计的。[34]。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s001

（XLSX）

S2 表。图6中显示的模拟中使用的参数值表：未列出的参数具有与S1 表中相同的值。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s002

（XLSX）

S1 无花果。将单个模拟汇合到稳定状态。

主文本 （S1 表） 中探索的三个参数（Eq14）的 tau 分布变化率在模拟的时间尺度内接近零。值得注意的是，在中后期模型时间，收敛与指数非常接近，所有三个参数（右面板）的衰变率相似。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s003

（蒂夫）

S2 无花果。稳态分析作为碎片率的函数β。

（a） 稳定状态偏差（后突式 SD tau-预合成 SD tau / 总 SD tau;参见Eq 15）跨越一系列δ和ε参数值，其中所有其他参数值与之前的模拟相同。出现了一个零偏线性歧管，其最佳拟合线的斜率约为 2.8。（b） 聚合速率（β）翻倍的相同范围的δ和ε参数值的稳定状态偏差。线性零偏置歧管的斜率为∼1.4，大约是原始碎片率的一半。（c） β减半的相同范围的δ和ε参数值的稳定状态偏差。在这里，线性歧管的斜率为5.8∼，大约是原始碎片率的两倍。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s004

（蒂夫）

S3 无花果。稳定状态分析作为扩散 tau 分数f 的函数。

任何给定δ和ε值的净偏差的整体强度与f成反比，但与γ和β相比，它不会影响零偏差线（虚线）。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s005

（蒂夫）

S4 无花果。索马托登德里蒂播种，反坡参数值。

在任何一个 SD 舱室的播种都收敛到与前偏参数（图 2a）中仅为 axon 的初始状态相同的稳定状态。使用的参数值与S1 表中的参数值相同。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s006

（蒂夫）

S5 无花果。索马托登德里蒂种子，逆行偏参数值。

在任何一个 SD 隔间中的播种都与逆行偏参数（图 2b）中的 axon 仅初始状态收敛到相同的稳定状态。使用的参数值与S1 表中的参数值相同。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s007

（蒂夫）

S6 无花果。索马托登德里蒂种子，净不偏偏参数值。

在任何一个 SD 隔间中的种子收敛到与净无偏见参数（图 2c）中的 axon 仅初始状态相同的稳定状态。使用的参数值与S1 表中的参数值相同。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s008

（蒂夫）

S7 无花果。传输模型偏置与鼠标网络偏差散射图。

散射图显示多个陶器病理研究中的鼠标网络偏差与运输模型在同等时间点预测的偏差之间的关系。调整后的 R2每组研究的价值都列在图中。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s009

（蒂夫）

S1 视频。完整的模拟视频总结在图2a。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s010

（MP4）

S2 视频。完整的模拟视频总结在图2b。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s011

（MP4）

S3 视频。完整的模拟视频总结在图2c。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009258.s012

（MP4）

确认

我们感谢丹尼尔·加德纳博士对修改手稿的有益建议。我们还感谢王毅博士对这个项目的洞察力和批判性支持。

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00058. 58.卡西内洛斯 T， 泽特勒 M， 迪穆 E， 卡拉卡萨尼 A， 穆勒 Hm， 纳赫曼 E 等人非常规分泌调解陶的跨细胞传播。细胞报告。2018;23(7):2039–2055.下午：29768203

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00059. 59.斯基尔路，贝尔津斯M.一个空间变量中抛物线方程的空间分辨方法。暹罗科学与统计计算杂志。1990;11:1–32.

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