大脑整合和分离活动平衡的改变是睡眠剥夺后认知缺陷的一个标志-杂志期刊论文发表
· 内森·E·克罗斯,
· 弗洛伦斯·B·波马雷斯
· 亚历克斯·阮
· Aurore A.Perrault
· 奥德·杰古
· Makoto Uji，
· 康珠李，
· 法特梅·拉扎韦普尔
· Oba Bin Ka‘b Ali，
· 乌米特·艾丁
· 哈比卜·贝纳利
· 克利斯朵夫·格罗瓦,
· 天成成武
· 发表日期：2021年11月4日
摘要
睡眠剥夺(SD)导致认知功能受损。在这里，我们验证了这样一个假设：睡眠不足的大脑中的认知变化可以通过大范围皮层网络内部和之间的信息处理来解释。我们对20名健康志愿者进行了功能性磁共振成像(FMRI)扫描，在正常睡眠、SD和包含非快速眼动(NREM)睡眠的恢复小睡之后进行注意力和执行任务。总的来说，在皮质网络整合的增加推动下，SD与皮质范围内功能整合的增加有关。在睡眠恢复过程中，大脑皮层内网络整合的比例进一步增加，这表明长时间的清醒会促使大脑皮层进入类似睡眠的状态。在睡眠不足的状态下，这种整合和隔离的平衡与认知能力的缺失密切相关。这是一个明显的，更好的认知障碍的标志，比传统的稳态睡眠压力指标，以及明显的丘脑-皮层连接性变化，发生在入睡。重要的是，恢复分离和整合皮质活动之间的平衡也与NAP后的表现恢复有关，表现出双向效应。这些结果表明，在任务执行过程中，个体内和个体间在皮层网络整合和分离方面的差异可能在睡眠剥夺状态下易受认知损害的影响中起着关键作用。
引用：横贯NE，Pomares FB，Nguyen A，Perrault AA，Jegou A，Uji M，等。(2021年)整合和分离的大脑活动平衡的改变是睡眠剥夺后认知缺陷的一个标志。PLOS Biol 19(11)：e3001232。Https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001232
学术编辑：Simon Hanslmayr，联合王国格拉斯哥大学
收到：(二0二二一年四月十四日)接受：(二0二二一年九月二十八日)出版：(2021年11月4日)
版权：2021年，克罗斯等人这是一篇以CreativeCommonsAttribution许可证，允许在任何介质中不受限制地使用、分发和复制，只要原始作者和源被记入帐户。
数据可得性：作为图中总结数据的基础的所有个别定量观测都包括在S1-S4数据文件中。这些文件中包含的文档‘data_boggres.docx’描述了对这些数据及其如何与图形的每个方面相对应的解释。本研究中使用的所有代码都是作者为执行这项研究而开发的，可在网上查阅Https://github.com/nathanecross/sleep-deprivation。由于法律/道德方面的考虑，原始数据受到限制。不过，如果我们的地方道德审查委员会提出合理要求并对这一要求进行评估，则可与其他调查人员分享：道德伦理@concordia.ca.
供资：这项研究得到了加拿大自然科学和工程研究理事会(TDV)和加拿大创新基金会(TDV)的支持。磁共振成像兼容的高密度脑电图装置(Philips Neuro)和数据采集是通过执行中心和康科迪亚大学(CG)艺术和科学学院的内部资助而实现的。TDV还得到加拿大卫生研究所(MOP 142191、PJT 153115、PJT 156125和PJT 166167)、魁北克-圣代和康科迪亚大学的资助。CG得到加拿大自然科学和工程研究理事会的资助，以及加拿大卫生研究所(PJT-159948和MOP-133619)和魁北克省自然与技术基金会(研究小组赠款)的资助。普遍获得萨沃伊基金会和魁北克-圣特基金会(FRQS)博士后研究金的支持。TDV获得了Eisai、Paladin实验室和Jazz制药公司的咨询费。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。-杂志期刊论文发表
相互竞争的利益：提交人宣布，不存在任何相互竞争的利益。
缩略语：注意网络任务；粗体，血氧水平依赖；CCER，ComitéCentral d‘thique de la recherche；ECG，心电图；EEG，脑电图；EOG，电图；FCR，功能聚类比；fMRI，功能性磁共振成像；ICA，独立分量分析；I.I.D，独立和一致分布；MCT，Mackworth时钟任务；NREM，非快速眼动；PCA，主成分分析；PRN，恢复后午睡；ROI，感兴趣区域；RW，睡眠剥夺；SD，睡眠剥夺；SWA，慢波活动。
导言
急性完全睡眠剥夺(SD)的认知后果是巨大的，对广泛的过程产生负面影响，包括注意力、警惕性和工作记忆[1,2]。然而，可衡量的sd对认知的影响因个体而异，以一种类似于特质的方式[3,4]。研究个体内脑活动模式的变化对理解长时间觉醒对认知功能的个体间影响具有重要的潜力。先前的研究已经证实了急性总SD对静息状态下用功能性磁共振成像(FMRI)测量的大脑活动的影响，例如大范围皮质网络内部和之间的连接中断[5和减少网络模块化[6]。然而，很少有研究对认知任务执行过程中大脑连接性的变化进行研究。
在执行任务过程中，局部脑区和皮层网络都表现出特征和独立(隔离)的活动模式[7,8]。然而，即使是简单的行为和认知过程，也需要协调(整合)分布在大脑中的系统之间的信息流[9]。有人建议，有效的认知功能反映在大脑网络之间的信息分离和整合的平衡[10,11].
人脑的内源性活动波动与持续的认知和知觉过程有着密切的联系[12,13]，因为它们可能干扰信息处理能力。重要的是，局部和全球的fMRI活动在觉醒和警惕性降低的状态下都会有更大幅度的波动[14，以及以下的SD[5,15,16]。因此，在觉醒减少的状态下，大脑皮层内源性波动的增加可能会影响皮质网络之间和内部整合信息的能力，这与在这些状态中所经历的认知缺陷相对应。这些缺陷也可能是由大脑皮层下区域的某些变化引起的，例如丘脑，它既参与维持皮层的唤醒[17并限制分布在大脑皮层内的神经组件的参与[18]。然而，这还没有探索后，实验操纵唤醒状态，如SD。此外，SD所致的认知障碍在随后的睡眠中有部分改善[19]。然而，尚不清楚这种行为恢复是否与睡眠后皮质网络的功能“恢复”有关。
在此，我们使用同步脑电图(EEG)-fMRI记录和SD方案评估了不同唤醒状态下脑功能活动的原理。参与者在休息时和在执行认知任务时都会被扫描，这些任务包括注意力、执行控制和工作记忆，在有规律的睡眠和24小时的SD之后。此外，我们还测量了SD后包含非快速眼动(NREM)睡眠的恢复期和恢复期午睡(PRN)期间的EEG-fMRI活性，以及在重复休息和任务序列时的恢复午睡(PRN)活动。首先，为了量化警戒状态下皮层网络内部和相互间的功能相互作用，我们计算了fMRI活动的整合度。20,21]大脑皮层代表的不同层次的功能网络内部和之间。然后，我们比较了在任务执行期间的功能整合变化与SD后认知障碍的严重程度。此外，我们还测量了NAP后两种表现的恢复与皮质网络的整合之间的关联。接下来，我们根据局部活动波动幅度的变化和全球脑信号的变化来评估这些变化。最后，我们研究了不同唤醒状态下，丘脑皮质活动对大脑皮层功能整合的影响。-杂志期刊论文发表
结果
共有20名参与者(平均年龄21.2±2.5岁，女性12名)参加了这项研究。在每一阶段(PRN，恢复后小睡；RW，休息清醒；SD，睡眠剥夺)，参与者完成了5分钟的休息状态序列(注视交叉)(图1A)。参与者还完成了3项认知任务(图1B)。二是关注--注意网络任务。22，13分钟)和Mackworth时钟任务(MCT[23]，5分钟)。另一项则专注于工作记忆--N-回溯任务[24](8分钟)。正如预期的那样，所有任务的性能结果(准确性和反应时间)在SD之后明显受损，在恢复NAP后得到改善(S1文本，图AS1文本，表AS1文本).
图1.研究设计和行为结果。
(A)参与者对实验室进行了3次访问：一个习惯之夜，然后是一个平衡的设计，要么是另一个彻夜的睡眠机会(蓝色)，要么是一个完全可持续发展的夜晚。每天早晨，参与者在核磁共振扫描仪内完成RS和认知任务。在睡眠不足的状态下(红色)，参与者也有一个恢复午睡的机会(黄色)，然后在核磁共振扫描仪内重新完成任务。(B)在每种情况下，参与者在扫描仪内完成3项认知任务：蚂蚁、N-背任务和MCT.(C)预处理后的粗体时间序列被连接在这三个任务中，为每个主题和条件提供了一个时间序列。任务特异性活动(蚂蚁试验、N-背块试验和mct)采用有限脉冲响应和血流动力学响应函数(黑线)进行建模，并从每个块的时间序列(蓝线)中回归，以减少任务诱发的协同激活在随后的连通性分析中的影响。(D)从皮质块的协方差矩阵中，按层次的方式计算积分：整个皮层，7个网络，17个网络，57个簇。在皮层层面，总整合被计算为每个Yeo 7网络内的整合和网络之间(系统间)整合的单一度量。每个Yeo 7网络内的总集成计算为每一个Yeo 17子网内的整合之和，而在每个Yeo 17网络内的整合作为每个包群内整合的总和，以及衡量子网络或集群之间整合的单一尺度。注意网络任务；粗体，血氧水平依赖；MCT，Mackworth时钟任务；MRI，磁共振成像；RS，静息状态；SD，睡眠剥夺。
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经脑电图证实，13例(65%)受试者睡眠时间短(<10秒)，4例(20%)在SD状态下静息状态下入睡(>30秒)。除了头部过度运动(平均帧位移：RW为0.16±0.09mm，SD为0.22±0.14mm)外，主要分析中也没有使用这些序列，但静息状态数据的结果可以在(SI结果)中找到。S1文本，图BS1文本)。在最后一个样本中，没有一个被试在认知任务中入睡。此外，在认知任务期间，扫描仪内的头部移动没有显着性差异(3项任务的平均帧位移分别为0.15±0.08mm(RW)和0.17±0.09mm(SD)；F=1.06，p=0.301)。因此，我们主要分析了RW、SD和PRN状态下的任务fMRI数据，以及由NREM睡眠组成的恢复午觉。
对每个受试者的fMRI数据进行了时间上的连接，得到了一个长达26分钟的血氧水平依赖(粗体)信号序列。图1c)。一般任务特定活动(即针对蚂蚁的所有试验以及MCT和N-后退任务的所有块)已从大胆的时间序列中回归出来，这在以前的研究中已经实现了[25,26在连接性和整合性分析中减少任务诱发激活的影响。沿皮质表面采集的粗体数据被聚成400个小块[27]。在构建的皮层层次模型中，计算不同层次的积分。根据广泛使用的皮层网络功能模板，将整个皮层划分为7个网络，并将每一个网络进一步划分为较小的子网络(总共17个网络)。28]。我们进一步将17个子网络划分为较小的集群(总共57个集群，通过17个子网络中的每个子网络中的分层聚类来估计)，图1d，图CS1文本)在比17个网络更本地化的层面上评估整合变化。总整合(I托特)等于子系统内部和之间的整合(即在整个皮层水平上的7个网络内部和之间)。在贝叶斯框架内，比较了3种警戒状态与NREM睡眠在总体整合上的差异，如以前所使用的.20,21].-杂志期刊论文发表
睡眠剥夺状态下大脑皮层功能整合的改变
总的来说，从RW到SD的皮质小块之间的相关值(功能连接性)普遍增加(41%的边缘明显增加，图2A)。这与(I托特)测量整个皮质。图2B说明了大脑皮层层次模型中不同层次的功能整合的变化。在7个皮层网络中，除边缘网络外，7个网络中有6个网络的整合有所增加(表B)S1文本)。在17-网络水平上，12个网络表现出更强的整合能力，而1个腹侧注意(B)和2个额顶控制(A和C)和边缘网络没有变化(表C)S1文本)。在簇级，整合发生了更多的变化，边缘网络中的2个簇显示从RW到SD的整合显著减少。这种变化模式表明，当在整个皮层中测量时，总整合度的增加是可以检测到的，但这并不是一致的，而且优先影响到较低层次、更本地化层次的某些网络和区域(图2C).
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图2.睡眠剥夺状态下大范围皮质网络与区域簇之间功能整合的变化。
(A)这个t400块皮质细胞(在任务执行期间)的时间序列之间功能相关性变化的测试矩阵描述了SD和WR状态之间的相关性的广泛增加(未阈值，下三角；阈值P。FDR<0.05, upper triangle). (B)积分的变化(在WR条件下值的百分比)显示在皮层层次模型的不同层次上：整个皮层、7个网络、17个网络和57个簇。皮质内的整体整合从WR到SD状态都增加了，但不是在所有的网络中(*斜体描述了通过贝叶斯框架测量的显着变化)。(C)在映射到皮层表面的各个层次上，总积分的百分比变化表明，积分的增加主要集中在外侧表面的中心。此数字的基础数据可在S1数据。DAN，背侧注意网络；DMN，缺省模式网络；PFDR，阳性假发现率；Somato，躯体运动网络；van，腹注意力(显著)网络；WR，良好休息。
Https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001232.g002
进一步解构SD后的整合变化，我们还计算了大脑皮层内的功能聚类程度。功能聚类估计集成是如何在系统的组成部分(如大脑皮层的网络)内部和之间进行分层组织的。具体而言，功能聚类比率(Fcr)是指网络内部集成与网络间集成的比率，并量化了给定系统的功能分离程度。20]。从RW到SD，FCR在整个皮质的水平和7个皮层网络中的4个内都有显著的增加：控制、默认模式、躯体运动和腹侧注意(表D)。S1文本)。两者的增加I托特FCR与受试者间呈高度相关(r=0.92，r=0.92)。p < 0.001). This indicates that the increase in I托特下面的SD是由每个网络内部的集成驱动的，而不是网络之间的任何增加的集成(图D)S1文本)。在将17个网络中的每个网络解析为基于每个网络的分层聚类的程序集(集群)之后(图C)S1文本)，仅在对照组(A)、默认模式(C)、躯体化器(B)和腹侧注意(A)网络(表E)中观察到FCR的显著增加。S1文本).
为了证明这些发现对预处理或分块选择的鲁棒性，我们复制了这些分析，而不对特定任务的活动进行回归分析(表F在S1文本)或当使用由数据驱动的功能连接体的聚类定义的网络社区时(通过Loufan算法[29)，而不是先验执行的模板(表GS1文本，图ES1文本)。这些分析支持主要的调查结果。然而，当任务诱发活动(Yeo 7网络中的7个和Yeo 17网络中的15个)没有回归时，更多的皮层网络显示sd诱导的整合显著增加，这表明任务激活可能与sd相互作用，进一步推动皮质内网络整合的增加。
大脑皮层功能整合的改变与认知能力的改变有关。
为了评估大脑活动模式的变化与认知能力的变化是如何相关的，我们首先评估了所有任务中性能变化的组合。3项不同认知任务的表现结果(SD-RW)的差异分为准确性(正确反应的%)或速度(反应时，ms)。这些变化分数的准确性或速度被输入两个独立的主成分分析(PCA)，以获得结果的主成分解释的精度或速度差异最大的3个任务。准确性的第一部分(解释71%的跨任务差异)与皮层内FCR的变化呈显著负相关(图3A)。速度的第一组分(解释95%的方差)也与整个皮层FCR的变化呈显著正相关。观察到的结果非常相似的关联之间的增加，在(I托特)和性能下降(SI导致S1文本，图FS1文本)。从RW到SD的准确性和速度的变化与7个网络内部集成的变化呈负相关(SI结果为S1文本)。我们还分别评估了每项任务的绩效变化，并将其与(I托特)仅在该任务期间。更大幅度的增加(I托特)与蚂蚁和nback任务的准确性和速度差显著相关，而与mct无关(图G)。S1文本).
图3.总积分和FCR的变化与SD后的性能下降和恢复有关。
(A)从WR到SD状态的3个认知任务的整体整合变化与性能准确性和速度下降之间存在着很强的关系(顶部面板；x轴上的性能被描述为对任务结果的主成分分析的第一个部分)。(B)在NAP后，还观察到整合和表现的成对变化，以促进恢复。(C)FCR从RW增加到SD，但在NREM睡眠期间，所有受试者的FCR都显著增加，这表明FCR在意识状态中的作用(线条代表受试者之间的显着差异)。(D)相反，从RW到SD，受试者之间的整体整合程度有所提高，但在恢复午睡期间，尽管在午睡后醒来时仍保持着较高的水平(线条代表了受试者之间的显著差异)。此数字的基础数据可在S2数据。FCR，功能聚类比；NREM，非快速眼动；PRN，恢复期午睡；SD，睡眠剥夺；WR，休息良好。
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NAP恢复期后功能整合和认知功能的变化
从SD到PRN状态，连接性下降，但比RW和SD之间的增加要小(16.7%的连接显著减少，图H)S1文本)。在整个皮层中，FCR略有下降(图3B)。这与午睡时间或慢波睡眠量无关(SI的结果是S1文本)。然而，从SD到PRN，FCR下降幅度最大的受试者在准确性和速度方面表现出最大的改善(图3A)。这种恢复效应显示了功能整合的变化与SD导致的认知功能的变化之间的双向联系。-杂志期刊论文发表
脑活动的功能聚类与意识状态密切相关。
在SD条件下，20名参与者中有19人成功地在扫描仪内睡眠，平均睡眠时间为50±12分钟(睡眠摘要见表HS1文本)。为了保证在所有条件(RW、SD、PRN和睡眠)下的整合措施的可靠性，从fMRI扫描序列中选择了由NREM睡眠(N2和N3阶段)组成的26分钟稳定时间(即与串联任务时间序列相同的长度)，并计算了相同的连接和集成指标。在NREM睡眠恢复期间，所有受试者在NREM睡眠期间的FCR明显大于清醒状态(图3B)。这是尽管I托特)与其他尾流状态相比较(图3C)。FCR的增加和稳定性I托特)由网络内集成的增加以及NAP期间网络间的集成减少(SI导致S1文本，图DS1文本)。这些变化表明，网络内部和网络间整合的平衡改变是在线和离线大脑状态的一个特征。
功能整合与局部和全球信号波动的幅度有关。
我们研究了功能整合的增加是否是由于脑活动波动幅度的区域变化所致。在RW和SD状态之间，信号波动幅度(每400包任务回归信号的标准差)在体感皮层和周边视觉皮层的整体变化最大。图4A)。在个体间，这些信号波动幅度的变化仅与视觉皮层内个体水平的整合变化有关(图4B)。然而，组级信号波动变化与组级积分变化之间的空间对应关系均显着相关，且在聚类(组装)级上，整合变化的相关性最强。图4c).
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图4.功能整合与局部和GS波动的关系。
(A)在SD和WR状态下，每400个皮质小块的信号波动幅度(信号标准差)的群平均变化。(B)信号波动幅度变化与17个网络内积分之间的个体水平相关性。(C)信号波动幅度的群平均变化与7个网络、17个网络和57个簇内的群平均总积分相对应(经100次自旋排列校正的显着性)。(D)在WR，SD和PRN状态下GS波动幅度的分布。(E)每个包裹的时间序列与GS在不同状态下的群平均相关系数。(F)在WR，SD和PRN状态下，大脑皮层的整体整合与GS波动幅度之间的个体关系。此数字的基础数据可在S3数据。GS，全球信号；PRN，恢复后小睡；SD，睡眠不足；WR，充分休息.
Https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001232.g004
按照以前的报告[5,15,16]，全球信号波动的幅度(全球信号时间序列的标准差)从RW显著增加到SD状态。图4d)。在RW状态下，每个包裹的时间序列仅与全球信号时间序列有一定的关联；然而，在SD状态下，这个时间序列在皮层的躯体运动、视觉、时间和顶叶区域等广泛分布的区域内显著增加，并一直保持在PRN状态(图4e)。在每个州，I托特)与全球信号波动显著相关，但在SD状态下相关性最强。图4f)。这表明全球信号与功能整合的度量密切相关，但这些指标在觉醒减少的时期变得更加紧密耦合，例如跟随SD。为了确保这些结果不是由运动驱动的，全球信号波动与.I托特)当在回归模型中将每种状态的平均帧位移作为协变量(SI结果为S1文本).
睡眠压力的生理指标与嗜睡的关系
鉴于两者均有所增加(I托特)和SD后皮层内的FCR，我们测试这些是否与稳态睡眠压力水平有关。第一，改变(I托特)与主观嗜睡无关(Karolinska嗜睡评分)。30])。增加的幅度也没有.I托特)或FCR与睡眠潜伏期、3期NREM睡眠潜伏期或恢复期午睡期间慢波活动(SWA)的数量相关(SI结果为S1文本)。此外，尽管从RW到SD(1到4 Hz)的EEG频率略有减慢，SI的结果是S1文本)，这些变化与FCR或(I托特)。这些都已经被证明是稳态睡眠压力的标志，表明大脑皮层的功能整合不仅仅是睡眠压力增强的标志。此外，上述稳态睡眠压力的测量都与从RW到SD的准确性或反应时间的变化无关(SI结果为S1文本).
皮质下连接性的变化
我们还测量了皮质下与皮质下的连接性，以研究这些相互作用是否会在觉醒减少的时期影响皮质整合的变化。在5个皮质下区(杏仁核、尾状体、苍白球、壳核和丘脑)和海马区中，SD后丘脑与广泛皮质区的相关性显著降低(P<0.05)。图5A)。与丘脑的连接性变化最大的是躯体运动、背侧注意和颞顶叶网络(图5B)。然而，在个体间没有观察到丘脑连接性变化与皮质整合之间的相关性(图5c)。也没有观察到丘脑皮质连接性与认知能力或睡眠压力指标之间的关系(SI的结果是S1文本)。然而，在SD状态下，丘脑皮质连接性最低，甚至低于NREM睡眠(图5d)。这一点在sd之后的静息状态序列中尤为突出，这是一段睡眠-觉醒不稳定的时期，大多数受试者都有睡眠侵入(图5d).
图5.丘脑皮质连接性的变化及其与功能整合的关系。
(A)在任务执行过程中，来自SD和WR状态的所有400个皮质区和6个皮质下区域之间的连通性(时间序列相关)的组平均变化。(B)在任务执行过程中SD和WR状态之间的丘脑皮质连接性变化的空间图。(C)在任务执行过程中，在17个网络中，丘脑皮质连接性的变化与整合之间的个体水平关系。(D)在WR，SD和PRN状态下，丘脑皮质连接性的个体分布(平均分布于整个皮质)。*Denotes平均连通度与零显著不同。此数字的基础数据可在S4数据。NREM，非快速眼动；PRN，恢复后小睡；RS，静息状态；SD，睡眠剥夺；T，任务状态；WR，休息良好。
Https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001232.g005
讨论-杂志期刊论文发表
这些发现表明，在低唤醒状态下(即SD)，皮质网络内的整合相对于网络之间的整合增加。这些变化是在认知任务的执行过程中观察到的，重要的是，这些变化与总体表现密切相关。这两个整合术语的平衡，即FCR，可以看作是衡量一个系统进入其组成部分的功能隔离程度[11,20]。换句话说，这意味着与整个大脑皮层产生的信息相比，皮层网络独立地生成了多少信息。在SD状态下，FCR在大脑皮层内增加，并优先存在于某些功能网络中(每个功能网络依次被划分为较小的网络；图2B)，表明这些信息整合中的修改是在皮层的不同层次上进行测量时出现的。
我们在NREM恢复NAP期间检测到最大的FCR(图3C)，与NREM睡眠期间的观察结果一致[20,31,32]。虽然先前对NREM睡眠的比较是与清醒的休息状态相比较的，但目前的研究结果表明，这些影响可以推广到其他清醒状态(即任务表现)。FCR的增长是由网络内整合的增加和网络间整合的显著减少所驱动的。人们普遍认为，睡眠不仅仅是一种静止状态，而且是一种自我组织的、内源性活动的活跃的大脑状态，大部分与外界隔绝。意识水平被认为与大脑中的综合信息的程度有关，即整个系统中的相互作用所产生的信息，而不仅仅是这些部分产生的信息。33,34]。这与我们对恢复期脑活动隔离的观察相一致。或者，在SD状态下，网络之间的整合与RW状态保持一致，这与被试仍然处于有意识、清醒的状态是一致的。然而，由于网络内集成的增加，FCR仍显着高于RW。总之，这些结果表明，在长时间清醒之后，结构良好的皮层网络中的大脑活动的比例整合和分离似乎是从RW的水平驱动到在离线状态下观察到的水平，例如NREM睡眠，这表明从RW到NREM睡眠之间存在着一个潜在的连续的功能分离。在本研究中，我们无法用与尾随条件相同的连续数据点来可靠地测量nrem 2和nrem 3之间的差异；然而，其他研究表明，与nrem 2睡眠相比，在nrem 3睡眠期间大脑网络更加隔离[35]而整体一体化程度与SWA的比例成比例下降[20].
我们最近发现，皮质间功能连接性(即功能梯度)的主要分化轴在sd之后并没有发生重大变化。36]。这与目前的研究结果是一致的，尽管网络内部的集成增加了，并且网络间的功能连接保持了稳定(图D)S1文本)。此外，梯度法主要是对功能连通性分布的形状而不是振幅的变化敏感。实际上，在这项研究中，我们发现大脑活动整合的变化与脑信号波动幅度的增大有关，特别是全球信号。图4f)。我们能够确认这种关系并不是由于sd状态下的运动增加(SI结果在S1文本)。SD期间信号幅度增加的原因尚不清楚。然而，睡眠的主要作用之一是通过脑脊液和间质液通过淋巴系统冲洗代谢废物。37,38]。流体流入血管周围空间的大幅度振荡发生在睡眠期间，并与大幅度EEG慢波紧密耦合。39,40]。因此，脑内较长时间的细胞活动所产生的废物的积累，可能会触发淋巴系统开始清除废物的机制(即大振幅慢波)，即使是在尾流状态下也是如此。38]。此外，由于副交感神经驱动而引起的呼吸或心脏活动的改变也是合理的，这可能是由于SD后脑血流量增加而引起的大胆活动幅度的变化。41，最大的整合变化发生在大脑中动脉附近。42]。最后，给出了我们的积分模型的假设，特别是在每个时间点上的粗体数据是400维随机变量y的时间独立和同分布(I.I.D)实现。21]，有可能在不同时间内的潜在样本依赖性可能导致过高估计数据内的整合措施。这可能意味着我们在SD条件下观察到的集成的增加是由于数据中的时间依赖性增加所致。这应该在未来研究SD状态下大脑活动动态的研究中进行。黑体时间序列中的空间依赖效应对这些发现的影响微乎其微，因为这一效应在小空间尺度(即很少的体素)中很重要，在区域一级(即>30毫米)则不那么重要，后者在本研究中得到了实施[43].
我们的结果表明，破坏皮层网络整合和分离之间的平衡对有效和高效的认知性能有显著影响(图3A)，它被证明是特定于执行人员的注意力和工作记忆，而不是警惕性(图G在S1文本)。这种效应是双向的，因为SD后FCR的增加与表现变化呈负相关，而恢复性午睡后FCR的下降与最大的认知改善有关。维持信息流的整合和分离之间的平衡被认为是分布式大脑网络执行有效认知功能的关键。7,11]。尤其是，大脑整合状态和分离状态之间动态波动的能力可能是支持持续认知过程的主要机制[44,45]。理论上，如果动态状态变得更加均匀，大脑产生的信息就会减少(表现为总体和内部网络整合的增加或全球信号幅度的增加)。从静息状态fMRI研究中获得的证据表明，SD会增加处于与低警戒相关的动态状态中的时间[46–48]。此外，最近的研究表明，在静息状态下，大脑连接性整合的变化与觉醒的波动相耦合[49]。然而，在认知任务执行过程中，SD如何影响状态动力学仍有待观察。
我们还复制了先前的研究结果，表明SD会导致丘脑皮质功能连接性的破坏性改变，包括引入负相关[5,50]。负功能连接的潜在机制和生理意义尚不清楚。51–53]。然而，丘脑-皮质连接的中断将对大脑皮层唤醒的维持产生重大影响。丘脑的氨基内核和中线核具有来自脑干核的强大输入，被认为是提升网状激活系统的一部分，它刺激大脑皮层并促进内在功能模式的生成。17,54,55]。丘脑也是控制信息进入大脑皮层的主要中枢，通过突触抑制丘脑皮层继电器来阻断传入信号。这是促使大脑从唤醒状态转变为“离线”状态(如睡眠)的主要机制。56].
然而，我们观察到大脑皮层连接性的变化与受试者的皮层整合或认知能力之间没有关系(图5c)。具体来说，几乎每一个受试者在SD状态下表达的丘脑皮质连接性降低(或与之相关)，而RW和SD状态之间的整合变化在不同受试者之间有更大的差异(一些受试者在SD 24小时后没有表现出整合或FCR的相对增加)。对这些发现有两种可能的解释。第一，在长时间清醒时，丘脑皮质脱离可能先于皮质整合的改变，后者发生在个体间SD的不同持续时间之后。有证据证明，在睡眠起病期间，丘脑失活(即丘脑活动下降至整体睡眠水平)先于大脑皮层变化数分钟[57,58]。这也与观察到，在SD静息状态序列中，丘脑皮质连接性处于最低值是一致的。图5d)，通过脑电图证实，大多数受试者都经历了短暂的睡眠。另一种可能是，被破坏的丘脑皮质连接性是sd的状态效应，而改变的皮层整合则是sd后个体间认知表现(或皮层“储备”)差异的基础。要比较这些假设，需要反复测量长时间清醒的大脑活动。无论如何，这些结果进一步阐明了丘脑和大脑皮层之间的关系，表明在某些个体中，即使在功能上与丘脑断开，大脑皮层仍能保持认知加工所需的整合和分离的最佳平衡。正如所建议的那样，升序调制发送器系统大多提供必要的唤醒，以调节大脑皮层不同部分的状态和兴奋性，从而能够适当地分析感官信息(即认知加工和行为反应)[56]。因此，SD后丘脑皮质的破坏可能不是直接导致认知受损，而是通过改变大脑皮层的功能整合而成为一个诱发因素。
结论
总之，SD似乎影响了大脑活动整合和分离的平衡。这些变化是否完全是神经源性的，还是由涉及维持脑内细胞环境稳态的系统过程引起的，仍有待阐明。然而，它们似乎与稳态睡眠压力和丘脑皮质连接性变化的常规标记无关。不管怎么说，大脑中信息整合的中断与个体在SD后所经历的认知障碍的程度有着显著的联系。未来的观点应该集中在为什么在SD之后大脑活动的整合和分离受到损害，以及这如何影响认知任务执行过程中整合的网络状态的动态。-杂志期刊论文发表
材料和方法
种群与实验设计
共有20名参加者是通过网上张贴的广告和蒙特利尔协和迪亚大学内的广告招募的。这项研究得到了魁北克社会事务委员会(CCER)的批准。这种对研究的伦理审查符合“赫尔辛基宣言”中所表达的原则。从所有参与者那里获得了知情的书面同意。所有参与者年龄在18至30岁，身体健康，有规律的睡眠者，没有人服用任何药物。参与者3次访问睡眠实验室，包括一个习惯化的夜晚和排除睡眠障碍的筛查，一个正常的夜晚(8小时睡眠，RW)和实验夜(0小时睡眠，SD)。每天早晨，在RW和SD条件下，参与者完成一个休息状态序列和3个认知任务：蚂蚁、MCT和N-回来任务。在SD状态下，受试者有60分钟的机会在MRI内睡觉，任务和静息状态序列被重复。RW和SD会话的顺序在不同的主题之间进行了平衡(SI材料和方法S1文本).
分析
3项不同认知任务的性能结果的变化分为准确性(正确反应的%)或速度(以ms为单位)。这提供了2个数据矩阵的大小#被试×#任务，一个矩阵包含准确性分数和一个包含反应时间。准确性或速度的变化分数被输入单独的PCAs，以便提供性能的全球估计。从每个主成分中提取出第一个主成分，并将其作为衡量三个任务的准确性或速度的单一度量。
FMRI数据采集与分析
MRI扫描是使用3T GE扫描仪(通用电气医疗系统，威斯康星，美国)使用8通道磁头线圈获得的。获得三维Bravo序列的结构T1加权图像和功能性回波平面图像。使用fMRIPrep对数据进行预处理[59]和xcpEngine[60工具箱(有关详细步骤，请参阅S1文本)。每个被试的前处理粗体时间序列被投影到皮层表面，并使用一个6毫米平滑内核使用Freesurfer软件包沿着表面平滑。对于每个主题和会话，一般任务特定的活动(与血流动力学响应函数相结合)从大胆的时间序列中回归出来，所有任务的时间序列被串联成一个时间序列，每个对象和每个条件。
网络与装配识别
对于任务数据的所有分析，fs平均表面上的每个顶点的粗体时间序列被分配给400个皮质块中的一个，这些皮质块来自一个预先确定的功能相似的皮层区域的标准化模板[27]。将每个脑片对应的顶点的时间序列平均为一个平均时间序列，得到两个皮质半球共400个时间序列。然后，我们将大脑皮层划分为三个独立的步骤，这使得我们能够将数据安排在一个由4个层次组成的层次框架中(图B在S1文本)。首先，在皮层一级，每个块被分配到7个功能网络中的任意一个，这是从一个基于大量静息状态数据样本的模板中提取的。28]。在层次结构的第二层(7个网络)，每个块分配给从同一模板的较高分辨率版本中取出的17个功能网络中的1个[28]，并根据命名约定将这17个网络聚为7个原始网络中的1个。在第三层(17个网络)，根据分层聚类技术，将17个功能网络进一步划分为组件(集群)，从而形成一个由57个集群组成的分区。为了实现层次结构的最后一层，在RW会话期间计算了每个网络的平均相关矩阵，并在p < 0.05. The thresholded correlation structure was computed for each of the 17 networks, and their structure was assessed by a hierarchical clustering that maximised intraclass similarity, defined as 
，其中r是两个区域之间的相关系数。通过在光内距离最大增加的水平上对相似树进行阈值化，将17个网络划分为区域集合(图E，S1文本)。从FSL MNI 152模板的自由分割中提取皮层下区域，其中8个感兴趣区(ROIS)对应于左右半球丘脑、纹状体、海马和杏仁核。社区结构的划分和静息状态数据的分析在SI材料和方法中得到了描述。S1文本.
功能连接和集成
每个包裹或体积的平均时间过程与所有其他包裹的平均时间过程相关，并对相关矩阵进行z评分。显着性p < 0.05 using the false discovery rate method [61].
功能整合计算如下。功能数据被认为是N以平均时间为特征的包裹y = (y1,…,yN)聚集在K系统(网络)定义为S = {S1,…,SK}。的任何分区y，然后将集成(或相互信息)定义为联合分布之间的kullback-Leibler信息发散。p(y1,…yK)和N维fmri粗体时间序列边缘分布的乘积。y分成K子集，以便-杂志期刊论文发表
可以重写为
哪里H是Shannon熵测度[21]。对于具有平均值的多元正常数据穆协方差矩阵西格玛，熵可计算为
哪里西格玛指协方差矩阵的行列式。如[21]，总整合(I托特)可以根据区域的组织分解为系统，作为每个系统相对于其区域的集成(系统内集成)和系统间集成项的总和。
或者，或者，或者，
在我们提出的皮层层次模型中，在不同层次上计算积分。首先，计算了整个大脑皮层的积分N=400个包裹被收集成7个网络。其次，对于7个网络中的每一个，N个分组被收集成小的子网络(Yeo 17网络)，其中每7个网络至少包含17个子网络中的2个。最后，对于17个子网络中的每个子网络，N块被划分为57个组(组合)中的K组，其中17个网络中的每个组至少包含57个组中的2个。
我们将FCR定义为子系统内集成的比率(IWS)，与这些子系统之间的集成相比(I贝斯) [20]。它是对给定系统内部聚类的一种度量，因为FCR的增加表明子系统在比例上变得更加相互独立。换句话说，它量化了一个给定系统的功能分离到子系统的程度：
还计算了在层次结构的每个级别上的每个网络或集群的FCR。
脑电数据采集与分析
脑电是用MR兼容256高密度测地线传感器脑电阵列(电测地学(Eugene，OR，USA)，Magstim EGI)获得的.脑电图数据记录在1000赫兹参考Cz使用电池供电的MR兼容256通道放大器.通过双极放大器(Physiobox(Eugene，OR，USA)，MagticeEGI)，通过2个MR兼容电极采集心电图(ECG)。利用脑视觉分析仪(脑产品，Gilching，德国)对MR梯度心电信号脉冲相关的伪像进行了脑电数据的校正。MR去噪脑电信号经过1~20 Hz的带通滤波，去除低频漂移和高频噪声，采样后降至250 Hz，并被重新引用到连在一起的乳突。睡眠过程的评分由2个经过训练的得分者(NEC和AAP)使用Wonambi工具箱(Https://github.com/wonambi-python/wonambi)(利用FZ，F3，F4，C3，C4，O1，O2)来测量睡眠，包括总睡眠时间和睡眠阶段的持续时间。在清醒脑电图的分析中，使用MNEPython软件包，用独立分量分析(ICA)去除眼睛闪烁的伪像。独立分量分析适合于每个任务的任务和条件下的每个EEG时间序列。成分的数量设置为15，并带有随机种子，以确保成分的均匀性。然后将所产生的ICA组分与电图(EOG)电极进行比较，任何与EOG模式匹配的独立成分(IC)都被自动标记为排除。然后从原始信号中排除任何匹配的成分，然后使用这个新的时间序列进行所有后续分析。功率谱分析采用MNE，采用Welch方法，频率分辨率为1Hz。
统计分析
贝叶斯抽样方案
利用贝叶斯数值抽样方案，从数据中推断出积分和FCR的可能值，该方案近似于感兴趣参数的后验分布[21]。我们首先对模型进行Gibbs抽样，提出了p(Sigma_Y)的数值逼近。利用这一抽样方法，我们从群协方差矩阵的后验分布中得到了1000个样本。西格玛S=1，…(RW、SD和PRN)。从每个样本西格玛计算了相应的积分值(IWS和IBS)和FCR。因此，对于每个测度和条件，我们得到了一个频率直方图，通过构造，它近似于给定数据的该测度的后验分布。然后，样本被用来提供统计数据(例如平均值和SD)或概率(例如，RW和SD之间增加的概率)的近似值，近似于在样本中观察到的这种增加的频率。这还允许近似于断言的后验概率p(A=y)，例如FCRSD>FCRRW使用方程
其中#代表集合的基数函数。对于条件间的分析，差异的概率大于0.95被认为是显著的。
在抽样过程中，还估计了每个个体的协方差矩阵。因此，类似于组级分析，我们使用乘积矩关联法将所得的FCR个体水平估计值与其他个体度量(例如，性能度量、全球信号波动和丘脑皮质连通性)进行了比较。-杂志期刊论文发表
皮层地图之间的空间对应关系。
用于比较脑图(图3)，我们使用一个空间置换框架生成重叠的空模型[62]。脑图的空间排列利用大脑皮层表面球形投影的100个角度排列。该方法在控制数据空间自相关的同时，计算2幅地图之间的对应统计量。
辅助信息
该文件包含支持性信息材料、方法和结果，这些资料和结果提供了关于如何进行研究的更详细的信息，以及提供了更多关于主要文本中报告的结果的更多信息的控制分析。
显影1/5: Pbio.3001232.s001.docx
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Si材料和方法
人口与实验设计。
参加者
.
参加者是在Concordia网站和Concordia内张贴的广告招募的。
蒙特利尔大学。我们进行了一次半结构化的面试，以评估他们的资格。
参加者须年龄介乎18至30岁，并被视为睡眠良好者(>6岁)。
每晚睡眠数小时)，无任何睡眠障碍(失眠症患者，睡眠者)
呼吸暂停综合征伴呼吸暂停低通气指数>5/小时，中心性失眠症，
不宁腿综合症，睡眠期间周期性肢体运动，指数>15/小时，以及
将无伞者排除在外)。参与者也被排除在神经学或精神病学之外。
病症(如癫痫、偏头痛、中风、慢性疼痛、严重抑郁、焦虑症、
精神障碍)和目前使用精神药物或大麻。研究对象也是
要求在整个研究期间不要吸烟。提供所有科目
获得中央研究伦理学批准的研究开始前的知情同意
魁北克卫生和社会服务部委员会。
学习程序。
研究协议概述于
无花果。沙一
。与会者三次访问了
实验室。在第一次访问中，他们听取了有关研究计划的简介，并在一夜之间完成研究。
多导睡眠图，以适应环境和检查任何睡眠障碍。监视
他们在这次访问和其余的访问之间的睡眠模式，每个参与者都有一个手腕。-杂志期刊论文发表
美国飞利浦呼吸电子学公司的Actiwatch(Actiwatch，Philips Respirics，美国)，直到他们完成
实验。只有有良好睡眠习惯的受试者(每晚睡眠时间>6小时)
会议日程安排)被邀请参加以后的会议。
第二次和第三次访问是充分休息(WR)或睡眠剥夺(SD)。水务署及SD
课程间隔至少一周，测试课程的顺序是
参与者之间的平衡。在WR会议期间，与会者于下午7：00和
在黑暗安静的房间里有9小时的睡眠机会。在可持续发展会议期间，与会者
晚上8点到的，整晚都没睡在实验室里。他们可以随心所欲
但是经常被监视和阻止使用任何兴奋剂或表演
太刺激的东西(如运动或看恐怖片)。光的水平被设定在一个恒定的水平上。
一整晚都是所有科目的水平。
在这两次实验中，受试者在早上7：00接受核磁共振成像，准备扫描，包括
MRI兼容高密度脑电图帽在觉醒客观监测中的应用。
扫描于上午8：00开始。在WR状态下，会话包含一个静止状态序列(一种固定)。
交叉(5分钟)，然后是三项认知任务：注意网络任务(ANT)、N-后退任务
任务和Mackworth时钟任务(MCT)；解剖T1w扫描和扩散加权
成像扫描在sd状态中，第一个会话包含相同的静息状态序列，然后是
三个认知任务。然后，受试者在核磁共振成像中得到了60分钟的午睡机会。
扫描仪。60分钟后，参与者被唤醒，并在最后一次会议(恢复后)期间被唤醒。
NAP，PRN)，受试者重新完成所有的认知任务，以及一个休息状态序列。
(固定十字架)。在研究完成后，当局会向受测者汇报情况，并劝谕他们不要这样做。
如果他们刚刚完成了SD会话，就开车回家吧。
行为数据的获取与分析
.
认知任务(
无花果。S2
无花果分享
S1文本。该文件包含支持性信息材料、方法和结果，这些资料和结果提供了关于如何进行研究的更详细的信息，以及提供了更多关于主要文本中报告的结果的更多信息的控制分析。
该文件还包含辅助信息表A-H和图A-H。表A：每个州的平均任务绩效分数。表B：这个I托特在7个皮质网络内，处于WR、SD和PRN状态。表C：这个I托特在17个皮质网络内，处于WR、SD和PRN状态。表D：FCR在7个皮质网络内，处于WR、SD和PRN状态。表E：17个皮质网络内的FCR处于WR、SD和PRN状态。表F：整个皮质和皮质网络的总整合和FCR的变化，当任务特定的活动没有从每个包裹的时间序列中回归。表G：在整个皮层的总积分和FCR的变化使用网络定义的卢万模块化算法。表H：午睡期间的平均睡眠统计数据。图A：所有任务的性能结果(准确性+反应时间)在SD后显著受损，在恢复NAP后得到改善。图B：(A)100个皮质小块的时间序列之间静息状态功能相关性的变化矩阵描述了从WR到SD状态的功能连接性的广泛增加，但在较小的程度上低于任务期间(无阈值、下三角形；阈值P)。FDR<0.05, upper triangle). (B)在皮层分层模型的两个层次上显示了整合的变化：整个皮层和7个网络(由于空间分辨率，其他水平无法用100分块温度计算，而且积分计算需要每个区域>1块)。皮质内的整体整合从WR到SD状态增加，在7个功能网络中的6个(白色斜体描述了明显的变化，变异概率>0.95)。(C)映射到皮层表面的整体整合的变化表明，在静止状态下，整个皮质的整合普遍增加。图C：17个Yeo功能网络中的每一个被划分为基于层次聚类的组件(集群)，这种聚类最大限度地提高了内部的相似性。该程序共产生57个簇的全脑分区。为此，在WR会话期间计算了每个网络的平均相关矩阵，并在p < 0.05. The thresholded correlation structure was computed for each of the 17 networks, and their structure was assessed by a hierarchical clustering that maximised intraclass similarity, defined as 
，其中r是两个区域之间的相关系数。通过在光内距离(虚线)最大增加的水平上对相似树进行阈值化，将17个网络划分为区域集合。团簇显示在皮层表面(右上)。图D：从RW到SD的整体整合显著增加。这一增长是由于系统内部(网络)集成的增加，而网络之间的整合没有变化。或者，虽然NREM国家行动计划期间的总体一体化没有变化，但系统内部的一体化和系统间的一体化显著增加(实线代表国家间的显著差异)。图E：(A)在WR条件下，利用脑连通性工具箱的Louwan模块化算法，从功能连接体中检测出5个网络(群落)。视觉上，这些似乎涵盖了在文献中描述良好的皮层网络：视觉；躯体运动；默认模式；边缘；注意网络。(B)当在这些提取的网络中计算层次积分时，观察到从WR到SD状态在整个大脑皮层的水平以及5个网络中的4个(*粗体斜体表示各州之间的显著差异)。图F：(A)总体整合程度的提高与认知绩效之间的关联。与FCR相似，从RW到SD，积分变化与准确性之间存在显著的负相关关系，与速度性能呈正相关。(B)PRN之后的整合变化与从SD到PRN的绩效变化之间也存在着显著的负相关关系。图G：每项任务从RW到SD的性能变化，与每项任务中皮质大胆活动整合的变化相比较。总积分的增加与蚂蚁和nback任务的准确性和速度较差有关，而与MCT无关。图H：(A)总的来说，从SD到PRN状态的功能连接性下降。(B)整合的变化表现在皮层层次模型的不同层次：整个皮层、7个网络、17个网络和57个集群。皮质内的整体积分从WR到SD状态最小，在网络水平上只有在默认模式下才能观察到，躯体运动和视觉网络(粗体白色斜体描述显着变化，FDR校正)。注意网络任务；BOLD，血氧水平依赖；FCR，功能聚类率；MCT，Mackworth时钟任务；NREM，非快速眼动；PFDR，假发现率阳性；PRN，恢复期午睡；RW，睡眠觉醒；SD，睡眠剥夺；WR，休息良好。-杂志期刊论文发表
Https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001232.s001
(Docx)
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